Semiflex geassisteerde vacuum therapie voor perianale abcessen/sinussen en fistels: een pilot studie

Perianale fistels zijn een veel voorkomend, invaliderend probleem met een
geschatte incidentie van 1,2-2,8 per 10 000 mensen in Europa.1 Meer dan 90% van
de perianale fistels is afkomstig van cryptoglandulaire sepsis, terwijl 26% van
de patiënten met de ziekte van Crohn een of meer perianale fistels binnen 20
jaar na diagnose ontwikkelt.2,3 De behandeling van perianale fistels is
afhankelijk van de onderliggende pathologie, de aanwezigheid van perianale
abcessen, de betrokkenheid van het uitwendige sfinctercomplex en de kenmerken
van de fistel, zoals het aantal inwendige openingen en fistelgangen. Lage
perianale fistels die minder dan het onderste een derde van de externe anale
sluitspier kruisen, kunnen gemakkelijk en meestal met succes worden behandeld
door fistulotomie. Hoge perianale fistels zijn moeilijker te behandelen vanwege
een ernstig risico op vernietiging van sluitspier en perianaal weefsel.
Behandeling van hoge perianale fistels bij de ziekte van Crohn is zelfs nog
uitdagender met een verhoogd risico op continentiestoornissen als gevolg van de
aanwezigheid van diarree gedurende het leven van de patiënt. Permanente
sluiting van fistels bij patiënten met de ziekte van Crohn vereist een
multidisciplinaire aanpak waarbij medische therapie wordt gecombineerd met
chirurgie. Niet zelden zijn meerdere operaties nodig, vooral als er septische
holtes aanwezig zijn.

Om recidiverende abcesvorming te voorkomen, begint de behandeling van perianale
fistels meestal met het inbrengen van een niet-snijdende seton.4 Na geschikte
drainage kan een poging worden gedaan tot klinische sluiting van fistels die
hoofdzakelijk bestaan uit de endorectale opvoerflapprocedure en de ligatie van
de intersfincterische fistel tractus (LIFT) procedure. Chirurgische pogingen om
de fistel te sluiten zijn echter technisch moeilijker bij meerdere interne
openingen. Over het algemeen worden succespercentages gerapporteerd tot 70% na
deze procedures voor enkele fistelkanalen, maar met recidieven in ongeveer
22%.5 Er is dus een effectievere en breder toepasbare alternatieve behandeling
nodig.

Bovendien zijn er verschillende aandoeningen waarbij er een grote sinus in het
bekken is, perianaal of na proctectomie. Deze aandoeningen zijn erg moeilijk te
behandelen met passieve drains en vereisen vaak een grote operatie waarbij
vitaal weefsel in de kanalen wordt geplaatst. Deze sinussen of abcessen kunnen
baat hebben bij vacuümtherapie. Vacuümtherapie is een van de belangrijkste
pijlers geworden voor de behandeling van een breed scala aan (chronische)
wondgenezingsproblemen. Vacuüm Assisted Closure (VAC)-behandeling bevordert de
wondgenezing door weefseloedeem te verminderen, de doorbloeding te verhogen en
de vorming van granulatieweefsel te versnellen en wordt daarom veel toegepast
bij (chirurgische) wonden.6 Na het sluiten van de inwendige opening wordt het
fistelkanaal behandeld met vacuümtherapie. Tot op heden is er slechts één
cohortstudie door Hermann et al.7 gepubliceerd over VAC van perianale fistels,
die veelbelovende klinische sluitingspercentages van 75% liet zien met behulp
van zelfgemaakte vacuümkatheters. Het probleem met de momenteel verkrijgbare
zelfgemaakte vacuümkatheters is dat ze onder narcose verwisseld moeten worden.

Er is een 3D-siliconen geprinte vacuümkatheter ontwikkeld om vacuümtherapie in
de poliklinische setting en vervanging van het kathetersysteem zonder verdoving
mogelijk te maken. Met deze pilotstudie willen we de haalbaarheid en
toepasbaarheid van de Semiflex-katheters onderzoeken.

1. Zanotti C, Martinez-Puente C, Pascual I, Pascual M, Herreros D, García-Olmo
D. An assessment of the incidence of fistula-in-ano in four countries of the
European Union. Int J Colorectal Dis. 2007;22(12):1459-62.

2. Parks AG. Pathogenesis and treatment of fistuila-in-ano. Br Med J.
1961;1(5224):463-9.

3. Schwartz DA, Loftus EV, Jr., Tremaine WJ, Panaccione R, Harmsen WS,
Zinsmeister AR, et al. The natural history of fistulizing Crohn's disease in
Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology. 2002;122(4):875-80.

4. Magro F, Gionchetti P, Eliakim R, Ardizzone S, Armuzzi A, Barreiro-de Acosta
M, et al. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management
of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal
Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch
Disorders. J Crohns Colitis. 2017;11(6):649-70.

5. Stellingwerf ME, van Praag EM, Tozer PJ, Bemelman WA, Buskens CJ.
Systematic review and meta-analysis of endorectal advancement flap and ligation
of the intersphincteric fistula tract for cryptoglandular and Crohn's high
perianal fistulas. BJS Open. 2019;3(3):231-41.

6. Poteet SJ, Schulz SA, Povoski SP, Chao AH. Negative pressure wound therapy:
device design, indications, and the evidence supporting its use. Expert Rev Med
Devices. 2021;18(2):151-60.

7. Hermann J, Banasiewicz T, Ko*odziejczak B. Role of Vacuum-Assisted Closure
in the Management of Crohn Anal Fistulas. Adv Skin Wound Care.
2019;32(1):35-40.

Met deze pilotstudie willen we de haalbaarheid en werkzaamheid onderzoeken van
de nieuwe katheterset, de Semiflex Dome Catheter System, voor vacuümtherapie
van perianale abcessen/sinussen en fistels. De pilotstudie zal uit 2 delen
bestaan. Eerst zullen in elke studiegroep 10 patiënten worden geïncludeerd. Na
inclusie van deze 20 patiënten wordt per onderzoeksgroep beoordeeld of de
katheter voldoet aan de proof of principle. Deze beoordeling wordt gedaan door
de DSMB. Na een positief resultaat in één of beide onderzoeksgroepen start het
tweede deel van de studie. 10 patiënten in elke onderzoeksgroep zullen worden
geïncludeerd in vijf verschillende ziekenhuizen. In totaal zullen 40 patiënten
worden geïncludeerd.

Doelen studie deel 1: Pilot in het Amsterdam UMC
Hoofddoel:
Het primaire doel van het eerste deel van de pilotstudie is om te bepalen of
het Semiflex-domekathetersysteem voldoet aan de proof of principle met
betrekking tot:
A. Soepelheid van inbrengen en verwisselen van de semiflex-katheters
• Is het mogelijk om de katheter in te brengen?
• Hoe pijnlijk is het wisselen van de katheters op basis van de Visual Analoge
Score (VAS)? Een VAS >5 wordt als te pijnlijk beschouwd.
B. Mogelijkheid tot juiste fixatie van de katheter
• Wordt de katheter tijdens de onderzoeksperiode gefixeerd?
C. Mogelijkheid om het vacuüm langer dan 48 uur vast te houden
• Blijft het vacuüm langer dan 48 uur behouden?
D. Naleving van de therapie in termen van pijn en ongemak
• Hoe oncomfortabel/pijnlijk is de katheter voor de patiënt op basis van de
VAS? Een VAS >5 wordt als te pijnlijk beschouwd.

De proof of principle is behaald wanneer 50% van de deelnemers per studiegroep
aan alle primaire doelstellingen voldoet, dus punt A, B, C en D. Deze punten
worden individueel gescoord en alleen als één persoon aan alle punten voldoet,
wordt de deelnemer als geslaagd beoordeeld. Als 50% of meer van de deelnemers
per studiegroep slaagt, wordt de proof of principle in die overeenkomstige
studiegroep behaald. Deze correspondentie met minimaal 5 deelnemers per
studiegroep. Wanneer de fistelgroep en/of de perianale abces/sinusgroep aan de
proof of principle voldoet, start het tweede deel van de pilotstudie. Er is
gekozen voor een percentage van 50%, zodat de procedure in het Amsterdam UMC
geoptimaliseerd kan worden, rekening houdend met een leercurve.



Doelen studie deel 2: Participatie andere centra
Hoofddoel:
Het primaire doel van het tweede deel van de pilotstudie is het bepalen van de
haalbaarheid van het Semiflex-domekathetersysteem met betrekking tot:
A. Soepelheid van inbrengen en verwisselen van de semiflex-katheters
• Is het mogelijk om de katheter in te brengen?
• Hoe pijnlijk is het wisselen van de katheters op basis van de Visual Analoge
Score (VAS)? Een VAS >5 wordt als te pijnlijk beschouwd.
B. Mogelijkheid tot juiste fixatie van de katheter
• Wordt de katheter tijdens de onderzoeksperiode gefixeerd?
C. Mogelijkheid om het vacuüm langer dan 48 uur vast te houden
• Blijft het vacuüm langer dan 48 uur behouden?
D. Naleving van de therapie in termen van pijn en ongemak
• Hoe oncomfortabel/pijnlijk is de katheter voor de patiënt op basis van de
VAS? Een VAS >5 wordt als te pijnlijk beschouwd.

Het voorgestelde behandelprotocol wordt haalbaar geacht als minimaal 70% van de
deelnemers per onderzoeksgroep aan alle primaire doelstellingen voldoet. Dit
betekent dat punt A, B, C en D van de primaire doelstellingen bij elke
individuele deelnemer worden gehaald. Dit correspondeert met 7 deelnemers per
studiegroep.

Secundaire doelstellingen:
Secundaire doelstellingen van deze studie zijn:
A. Effectiviteit van drainage van perianaal abces/sinus (bijv. afwezigheid van
retentie)
B. Effectiviteit van het genezen van het perianale abces/sinus in termen van
volledige ineenstorting van de sinus en verdwijning van verharding
C. Effectiviteit van de behandeling van perianale fistels in termen van
genezing na opeenvolgende uitwisselingen (eerste plaatsing is in combinatie met
sluiting van de interne opening)
D. Radiologische genezing gedefinieerd als volledige fibrose op magnetische
resonantiebeeldvorming (MRI)
e. Veiligheid van het Semiflex Dome-kathetersysteem wat betreft complicaties
die tijdens de behandeling kunnen optreden

De opzet van de pilotstudie is een haalbaarheidsstudie met betrekking tot het
inbrengen van Semiflex-katheters bij patiënten met een perianaal abces/sinus en
fistels. De pilotstudie zal uit 2 delen bestaan. Eerst zullen 10 patiënten in
elke onderzoeksgroep worden geïncludeerd. Dit eerste deel van het onderzoek
vindt plaats in het AUMC. Na inclusie van deze 20 patiënten wordt per
onderzoeksgroep beoordeeld of de katheter voldoet aan de proof of principle.
Deze beoordeling wordt gedaan door de DSMB.
Na een positief resultaat in één of beide onderzoeksgroepen start het tweede
deel van de pilotstudie. Het tweede deel van de pilotstudie zal worden
uitgevoerd in het Amsterdam UMC, Pozna* University of Medical Sciences, het San
Raffaele Universitair Ziekenhuis, het Maastricht Universitair Medisch Centrum,
de Proctoskliniek, en het Universitair Ziekenhuis Leuven. In dit tweede deel
zullen 10 patiënten per onderzoeksgroep worden geïncludeerd. In totaal zullen
40 patiënten worden geïncludeerd en de inclusie zal volgens planning binnen 6
maanden plaatsvinden.
Patiënten worden 2-3 dagen na het inbrengen van de semiflex-katheter op de
polikliniek gezien door de chirurg, waar de katheter zal worden vervangen door
een kleinere Semiflex-domekatheter. Dit wordt voortgezet totdat de fistel of
het perianale abces/sinus gesloten is. Bij patiënten met een fistel duurt de
therapie ongeveer 4 weken, bij patienten met een abces/sinus ongeveer 6 weken,
afhankelijk van de lengte van het fistelkanaal of het abces/de sinus. Tijdens
deze contacten worden uitkomstparameters beoordeeld. Patiënten worden na ± 2
weken en 3 maanden telefonisch gecontacteerd door de studiecoördinator om
complicaties, aanvullende ingrepen, heropnames, opnameduur en
polikliniekbezoeken te beoordelen. Na 3 maanden wordt er een MRI gemaakt om de
genezing van het perianale abces/sinus en de klinische sluiting van de
perianale fistel te beoordelen.
Wanneer de resultaten van het onderzoek positief zijn, wordt een
conformiteitsonderzoek gestart.

Patiënten met een perianaal abces/sinus of (de ziekte van Crohn) perianale fistel zullen worden geincludeerd. Deze studie zal twee groepen patiënten evalueren. De eerste groep zal bestaan uit patiënten met een perianaal abces/sinus en de andere groep zal bestaan uit patiënten met een (Crohnse) perianale fistel. Patiënten met een perianaal abces/sinus Bij patiënten met een perianaal abces/sinus wordt de semiflex-domekatheter onder algemene anesthesie ingebracht. Er wordt een kleine snee gemaakt om de septische sinus te draineren, tenzij er al een opening aanwezig is. Voor de operatie wordt de grootte van het perianale abces/sinus gemeten op MRI of CT, zodat een juiste maat katheter kan worden geselecteerd. Waneer tijdens de operatie blijkt dat dit niet de juiste maat is, kan een andere maat katheter worden gebruikt. Er zijn 29 maten van de Semiflex-katheters beschikbaar. De Semiflex-domekatheter wordt ingebracht en met een plaat bevestigd op Renasys Adhesive gelpleister (Smith and Nephew). De katheter is met een slangensysteem aangesloten op een vacuümpomp met een gemiddelde vacuümdruk van 80 cm H2O. De slang wordt op de patiënt geplakt. De Semiflex blijft op zijn plaats en wordt na elke twee tot drie dagen vervangen door een kleinere Semiflex-domekatheter. De verwisseling vindt plaats in de poliklinische setting na toediening van 50 mg parenterale morfine, indien nodig. De katheter blijft ongeveer 6 weken zitten, afhankelijk van de lengte van het abces/de sinus. Patiënten met perianale fistel Alle patiënten die worden behandeld voor hun perianale fistel hebben minimaal 6 weken een seton gedragen. Onder algemene anesthesie wordt de seton verwijderd, de interne opening wordt uitgesneden (gede-epithelialiseerd) en de interne opening wordt gesloten met een 2-0 Vicryl-kruissteek. Voor de operatie wordt de lengte van het kanaal gemeten op MRI of CT. Er wordt een Semiflex-katheter met de juiste lengte en een diameter tussen 3,0 en 5,1 mm geselecteerd. Wanneer tijdens de operatie blijkt dat dit niet de juiste maat is, kan een andere maat katheter worden gebruikt. Er zijn 29 maten van de Semiflex-katheters beschikbaar. De katheter is bevestigd op een Renasys Adhesive gelpleister (Smith and Nephew). De katheter is met een slangensysteem aangesloten op een vacuümpomp met een gemiddelde vacuümdruk van 80 cm H2O. De buis wordt op de patiënt geplakt. Na elke twee tot drie dagen wordt de katheter vervangen door een 3-6 mm kortere katheter. De verwisseling vindt plaats in de poliklinische setting na toediening van 50 mg parenterale morfine, indien nodig. De katheter blijft ongeveer 4 weken zitten, afhankelijk van de lengte van het fistelkanaal.

De Semiflex Dome Katheter kan de volgende bijwerkingen, nadelige effecten of
ongemakken geven:
- Weefselschade tijdens het inbrengen van de katheter of doordat er een *vreemd-
lichaam* reactie tegen de katheter ontstaat. De kans hierop is echter zeer
klein, omdat de katheter volledig wordt gemaakt van siliconen van medische
kwaliteit welke al meerdere decennia wordt gebruikt binnen de chirurgie. De ISO
10933-set omvat een reeks normen voor het evalueren van medische hulpmiddelen
voor een veilig gebruik in mensen. Een van deze ISO-normen die van toepassing
is op de Semiflex katheter is ISO 10993-11. Deze ISO-norm test de systemische
toxiciteit van een medisch hulpmiddel. Deze ISO-norm is nog niet vrijgegeven
voor de Semiflex Katheter omdat de manier van productie, namelijk via de 3D
printer, een nieuwe techniek is. Er zijn echter tests gedaan op de Semiflex
Katheter welke laten zien dat deze niet toxisch is. Het ontbreken van de ISO
10993-11 certificering wordt daarom ook niet als risico gezien.
- Weefselschade door een te hoog vacuüm. De kans hierop is echter zeer klein,
wanneer patiënten zich aan de gebruiksvoorschriften van de vacuümpomp houdt. De
arts zal de gewenste vacuümhoogte per contactmoment instellen.
- Weefselschade doordat de katheter er plotseling wordt uitgetrokken of
afbreekt. De kans hierop wordt zo klein mogelijk gemaakt door de katheterslang
gedurende de behandeling op het lichaam van de patiënt te tapen. Indien de
katheter afbreekt bestaat de kans dat deze op de operatiekamer onder narcose
verwijderd dient te worden. Mocht de katheter eruit vallen of afbreken dienen
patiënten meteen contact op te nemen met de hoofdonderzoeker. Indien deze niet
bereikbaar is, dienen patiënten contact op te nemen met het Amsterdam UMC,
locatie AMC en vragen naar de dienstdoende chirurg.
- Ongemak van het dragen van de katheter. De behandeling duurt ongeveer 6 weken
in de abces/sinusgroep en ongeveer 4 weken in de fistelgroep. Dit betekent dat
patiënten gedurende deze periode met een katheter, aangesloten aan een
draagbare vacuümpomp, worden behandeld. Het kan als een forse belasting worden
ervaren continu de vacuümpomp te moeten meedragen. Daarnaast moeten patiënten
elke 2-3 dagen naar de polikliniek komen om de katheter te vervangen, wat als
een forse belasting kan worden ervaren.
- De Semiflex Dome Katheter werkt niet goed en patiënten ontwikkelen opnieuw
een abces of de fistel blijft draineren. Patiënten dienen direct contact op te
nemen met de hoofdonderzoeker bij koorts en/of de verdenking op een nieuw
abces. Indien deze niet bereikbaar is, dienen patiënten contact op te nemen met
het Amsterdam UMC, locatie AMC en vragen naar de dienstdoende chirurg.