Fase II-, openlabelstudie met één onderzoekarm (één groep) om het antitumoreffect van ixabepilone onderzoeken bij patiënten met lokaal gerecidiveerde of gemetastaseerde borstkanker (mBC) die zijn geselecteerd door de ixabepilone-Drug Response Prediction (DRP) na het falen van een antracycline en een taxaan

Ixabepilon is door de Amerikaanse FDA goedgekeurd voor gebruik bij patiënten
met gemetastaseerde of lokaal gevorderde borstkanker. Ixabepilon heeft een
gedocumenteerd behandeleffect bij gebruik in combinatie met capecitabine en als
monotherapie (zie de huidige SmPC voor Ixempra). Er zijn maar weinig
behandelopties voor patiënten die resistent zijn voor anthracyclines, taxanen
en capecitabine. Ixabepilon is een alternatieve behandeloptie voor deze
patiënten met borstkanker in een gevorderd stadium. Ixabepilon als monotherapie
heeft een gedocumenteerd objectieve-responspercentage (objective response rate,
ORR), variërend van 11,5% tot 42% (26). Dit relatief lage responspercentage
betekent dat een relatief groot aantal patiënten wordt blootgesteld aan een
behandeling die geen effect heeft, en daarmee ook aan de bijwerkingen van het
middel. Daarom is in het huidige onderzoek een Drug Response Prediction-methode
(DRP-methode, zie hieronder) geïntroduceerd. Patiënten die naar verwachting op
de behandeling zullen reageren, worden geselecteerd middels
mRNA-expressieprofilering van een tumorbiopt, wat leidt tot een DRP-score.
Alleen patiënten met een DRP-score > 33% worden beschouwd als mogelijke
positieve responders en opgenomen in het onderzoek.

De rationale voor het gebruik van een DRP-Ixempra-Breast-score > 33% is
gebaseerd op een retrospectieve analyse van gearchiveerde biopten van het
onderzoek naar de neoadjuvante behandeling van borstkanker. Kort gezegd werd de
genexpressie in gearchiveerde biopten gemeten voorafgaand aan behandeling met 4
kuren cyclofosfamide en doxorubicine, gevolgd door behandeling met ixabepilon.
Op basis van dit gearchiveerde biopt kon met de DRP-Ixempra-Breast-methode de
respons op ixabepilon correct worden voorspeld. De respons boven een afkappunt
van 33 was 31%, terwijl de respons onder dit afkappunt 13% was. Geconcludeerd
werd dat de DRP-Ixempra-Breast-methode kon worden gebruikt om de respons te
voorspellen op basis van een gearchiveerd biopt. Als de voorspelling tijdens de
antikankerbehandeling wijzigt, zal de voorspelling nog nauwkeuriger zijn met
een nieuw biopt.

Tussen de helft en de tweederde van de patiënten een positieve DRP-score (>
33%) hebben en in aanmerking komen voorbehandeling met ixabepilon.

Primair:
• De mate van klinisch voordeel (clinical benefit rate, CBR) van ixabepilone
beoordelen

Secundair:
• De progressievrije overleving (progression free survival, PFS) beoordelen
• De algehele overleving (overall survival, OS) beoordelen
• Het objectieve responspercentage (objective response rate, ORR) beoordelen,
gedefinieerd als complete respons (complete response, CR) en
partiële respons (partial response, PR)
• Het veiligheidsprofiel van ixabepilone beoordelen bij patiënten met lokaal
gerecidiveerde of gemetastaseerde borstkanker
• De klinische validatie van het gebruik van de DRP-Ixabepilone-Breast verder
bepalen bij het selecteren van patiënten met lokaal gerecidiveerde
of gemetastaseerde borstkanker
• Het verschil in voorspelling beoordelen op basis van een gearchiveerd en vers
biopt van dezelfde patiënt (percentage overeenstemming in
binaire voorspelling, en verschil in primaire en secundaire eindpunten
met gearchiveerde versus verse biopten)

Deze studie is een multicentrische, openlabel-, niet-gerandomiseerde, fase
II-studie met ixabepilone als behandeling bij patiënten met lokaal
gerecidiveerde of gemetastaseerde borstkanker. Eerdere chemotherapieën
(neoadjuvant, adjuvant of in de metastatische setting) moeten bestaan uit een
taxaan en een antracycline, tenzij behandeling met antracycline niet is
aangewezen. Deze patiënten mogen maximaal drie (3) eerdere chemotherapieën in
de metastatische setting hebben gehad. Patiënten zullen worden gescreend met de
ixabepilone-DRP. Als de DPR-score hoger is dan >33% kan de patiënt worden
opgenomen in de klinische studie, als aan alle andere geschiktheidscriteria is
voldaan.

Patiënten worden gescreend met de DRP-Ixempra-Breast. Als de DRP-score hoger is dan 33%, kan de patiënt worden geïncludeerd in het klinische onderzoek indien aan alle andere geschiktheidscriteria is voldaan. Er wordt een gearchiveerd biopt gebruikt om de DRP-Ixempra-Breast te bepalen (indien mogelijk moet een biopt worden genomen nadat de laatste antikankerbehandeling is stopgezet om eventuele veranderingen in de DRP-Ixempra-Breast te bepalen). Als een dergelijk biopt niet beschikbaar is, moet dit worden genomen tijdens de screening (eerste 2 weken, indien mogelijk). Het biopt kan van elke willekeurige laesie worden genomen en het monster wordt gebruikt om de DRP-score te bepalen. De dosis ixabepilone is 40 mg/m2 intraveneus geïnfundeerd gedurende 3 uur, elke 3 weken.

Potentiële deelnemers leggen een screeningbezoek af dat 2-3 uur in beslag
neemt, om na te gaan of ze in aanmerking komen voor het onderzoek. Hierbij
wordt onder andere een biopt genomen van hun tumor als er geen geschikt biopt
beschikbaar is.

Ingeschreven deelnemers worden behandeld met IMP tot tumorprogressie of tot het
optreden van onaanvaardbare bijwerkingen. Daarna worden deelnemers gedurende
maximaal 2 jaar elke 3 maanden opgevolgd.

IMP wordt elke 3 weken op dag 1 van elke cyclus toegediend als een continue
intraveneuze infusie gedurende 3 uur. Voorafgaand aan elke infusie krijgen
deelnemers premedicatie om de kans op een overgevoeligheidsreactie op de
onderzoeksbehandeling te verkleinen. Tijdens elke cyclus leggen deelnemers
bezoeken af op dag 8 en dag 15.

Tijdens deze onderzoeksbezoeken worden de volgende beoordelingen gedaan:

• Bij screening: tumorbiopsie en DRP-analyse; als een biopt is afgenomen nadat
de laatste antikankerbehandeling is gestopt, kan dit weefsel worden gebruikt
voor de DRP-beoordeling. Als er geen biopt beschikbaar is, kan een biopt worden
genomen tijdens de screeningperiode van 4 weken. De biopsie kan onder geleide
van een CT-scan of een echografie worden gedaan om de tumor te lokaliseren. Het
biopt wordt vervolgens gebruikt voor de DRP-beoordeling;
• Medische voorgeschiedenis;
• Lichamelijk onderzoek;
• Vitale functies, inclusief lengte (alleen bij baseline), gewicht, bloeddruk,
temperatuur, ademhalingsfrequentie en hartslag;
• Elektrocardiogram;
• CT- of MRI-scan. In sommige gevallen is een röntgenfoto van de thorax nodig;
• Routinebloedonderzoeken, inclusief hematologie en chemie;
• Urine- of bloedzwangerschapstest, indien de deelnemer een vrouw is die
zwanger kan worden;
• Een vragenlijst met betrekking tot neurotoxiciteit.

Deelnemers bij wie de behandeling wordt gestaakt zonder tumorprogressie,
krijgen tot week 24 elke 9 weken een CT- of MRI-scan. Daarna krijgen ze elke 3
maanden een CT- of MRI-scan tot progressie, waarna ze elke 3 maanden worden
opgevolgd tot overlijden.

Deelnemers bij wie de behandeling wordt gestaakt wegens tumorprogressie, worden
elke 3 maanden opgevolgd tot overlijden.

Onderzoeksdeelnemers kunnen reageren op de onderzoeksmedicatie (d.w.z. kleiner
worden van de tumor of tijdelijk stoppen van de groei), maar het is ook
mogelijk dat deelnemers er geen direct voordeel van hebben.