GATE trial: endoscopisch gehechte gastroplastie in patiënten met diabetes mellitus type 2 en obesitas, met behulp van het Endomina device - een gerandomiseerde trial met controlegroep, en het effect hiervan op incretine hormonen

Diabetes mellitus is een chronische aandoening, die vaak geassocieerd is met
lange termijn macro-vasculaire en micro-vasculaire complicaties (bijv.
hartziekten, infarcten en nierfalen) en een verminderde levensverwachting.
Ongeveer 70% van patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) hebben
overgewicht of obesitas. Een nationaal cohort met volwassenen uit de Verenigde
Staten laat zien dat het risico op DM2 met 4.5% toeneemt, voor iedere kilogram
toegenomen gewicht. Naast DM2, is overgewicht ook geassocieerd met onder andere
verminderde kwaliteit van leven, cardiovasculaire aandoeningen, artrose, kanker
en verminderde levensverwachting.

Gewichtsverlies heeft een positief effect op verschillende aspecten van DM2,
zoals verbeterde glycemische controle, verhoogde insuline sensitiviteit en
verlaagd nuchter insuline. Dit zorgt voor een vermindering van het
geglycolyseerd hemoglobine. Daarnaast verbeteren ook bijkomende aandoeningen
als hypertensie en dyslipidemie.
Interventies ter bevordering van gewichtsverlies in patiënten met DM2 bestaan
uit dieet en beweegadviezen, maar ook farmacologische en chirurgische
mogelijkheden. Bariatrische chirurgie is geïndiceerd bij een BMI > 35kg/m², in
combinatie met een comorbiditeit als DM2, hypertensie of slaapapneu, of een BMI
> 40kg/m² zonder comorbiditeit. Bariatrische chirurgie is geassocieerd met
betere glycemische controle en meer gewichtsverlies in vergelijking met
intensieve medicamenteuze behandeling. Echter, is het ook geassocieerd met
perioperatieve en lange termijn complicaties, heeft 6% van de patiënten revisie
chirurgie nodig en heeft het een mortaliteitsrisico van 0.1-2%. Daarnaast laat
literatuur zien dat maar 1% van patiënten die in aanmerking komen voor
bariatrische chirurgie, ook daadwerkelijk bariatrische chirurgie ondergaat. Dit
komt met name door de angst voor een veranderde anatomie en angst voor
operatierisico's. Derhalve is het wenselijk dat er minder invasieve en daarmee
veiligere technieken beschikbaar komen.

Endoscopische bariatrische therapieën zijn technieken met een minder invasief
karakter (er is bijvoorbeeld geen transsectie van het maag-darmkanaal nodig) en
zonder de risico*s geassocieerd met invasieve bariatrische chirurgie. Daarnaast
kan het therapeutische gat voor patiënten met inadequaat gecontroleerde DM2 en
een BMI < 35kg/m² opgevuld worden door de beschikbare endoscopische opties.
Deze opties kunnen onderverdeeld worden in 3 soorten technieken:
1) het inbrengen van een (tijdelijk) ruimte-innemend voorwerp in de maag, zodat
de maagcapaciteit verlaagd wordt (maagballon),
2) calorieën omleiden van de maag door aspiratie therapie, of
3) verkleinen van de inhoud van de maag door endoscopisch hechten.
Endoscopische gastroplastie is een van de technieken die de inhoud van de maag
verkleint.
Deze techniek kan uitgevoerd worden met verschillende devices, waaronder de
Incisionless Operating Platform, Apollo Overstitch of Endomina. Eerdere
studies, waaronder meta-analyses laten een positief effect zien van
endoscopisch gehechte gastroplastie (ESG) op gewichtsverlies. Er is echter een
gebrek aan data dat het effect van deze ingreep op metabole complicaties
(waaronder diabetes type 2) laat zien. Daarnaast zijn de meeste studies die
zijn uitgevoerd gedaan met het Overstitch device. Daarom is deze studie gericht
op het onderzoeken van de haalbaarheid van een endoscopisch gehechte
gastroplastie met het Endomina device op glucoseregulatie.

Bariatrische chirurgie leidt tot een grotere kans op diabetes remissie in
vergelijking met eenzelfde hoeveelheid gewichtsverlies zonder chirurgie. Er
zijn verschillende theorieën over het mechanisme dat dit principe kan
verklaren. Deze theorieën kunnen in 4 onderdelen worden verdeeld: 1) cellulaire
veranderingen, 2) veranderingen in het microbioom, 3) histologische
veranderingen, en 4) hormonale verschuiving. De laatste theorie kan verder
toegelicht worden met behulp van verschillende hormonen, waaronder incretine
hormonen (GLP-1, GIP) en ghreline. Deze hormonen zijn verantwoordelijk voor het
reguleren van maagontlediging, het gevoel van verzadiging en insuline secretie.

Het hormoon dat hierin het meest is onderzocht is GLP-1. Dit darmhormoon wordt
gesecreteerd door intestinale L-cellen, voornamelijk in het distale ileum en
colon. L-cellen worden gestimuleerd door verschillende factoren, waaronder
voedings- en endocriene factoren. Snel na het innemen van voedsel, met name
wanneer deze voeding veel vet en koolhydraten bevat, wordt de GLP-1 secretie
gestimuleerd. Dit heeft een incretine effect: een sterkere stimulatie van
insuline secretie na orale glucose inname in vergelijking met intraveneuze
glucosetoediening. Andere effecten van GLP-1 zijn regulatie van de
glucagonsecretie, vertraagde maagontlediging en zorgen voor een verzadigd
gevoel. Het is bekend dat het incretine effect verminderd is of zelfs afwezig
is bij patiënten met DM2.

Het effect van bariatrische chirurgie op dit incretine effect kan mogelijk het
positieve effect hiervan op diabetes type 2 verklaren. Het is veelvuldig
bevestigd dat GLP-1 spiegels stijgen na bariatrische chirurgie. Ten eerste, een
Roux-en-Y gastric bypass zorgt ervoor dat voeding vanuit de maag in het distale
deel van de dunne darm terecht komt. Dit is de locatie waar de meeste L-cellen
aanwezig zijn en waar dus GLP-1 secretie wordt gestimuleerd. Ten tweede, bij
een gastric sleeve wordt de maagontlediging versneld en komen voedingsstoffen
sneller in de dunne darm terecht, waardoor ook de GLP-1 secretie wordt
gestimuleerd.
Ghreline spiegels dalen juist na een maaltijd. Het veroorzaakt het gevoel van
honger en eetlust en reguleert het gebruik van energie. Het effect van
bariatrische chirurgie op ghreline spiegels blijft onduidelijk. Theoretisch
zouden de spiegels moeten dalen na een gastric sleeve, gezien het deel van de
maag verwijderd wordt waar de meeste ghreline secretie plaatsvindt.

De vraag ontstaat of dezelfde hormonale veranderingen optreden bij bariatrische
endoscopie als bij bariatrische chirurgie. Het effect van GLP-1 is met name
onderzocht bij de duodenal-jejunal bypass sleeve (DJBS), wat een toename van
GLP-1 laat zien 7 dagen en 24 weken na het inbrengen van deze sleeve.
Lopez-Nava et al. laat een minimale daling van ghreline spiegels, maar geen
verschil in GLP-1 spiegels vóór en 6 maanden ná een endoscopische
maagverkleining zien. Aby Dayyeh et al. analyseerde het effect van een
endoscopische maagverkleining op GLP-1 na 3 maanden, wat geen significante
veranderingen liet zien. Echter, beide waren kleine niet gerandomiseerde
gecontrolleerde studies. Vargas et al. vond een significante stijging in totaal
ghreline 12 maanden na een endoscopische maagverkleining in vergelijking met
baseline, hoewel er een verschil werd gezien tussen de interventie en de
controle groep (leefstijlinterventie). Na 18 maanden waren zowel ghreline als
GLP-1 significant gestegen ten opzichte van baseline. Vanwege de wisselende
resultaten in onderzoek naar deze hormonen is het doel van deze substudie om
het effect te onderzoeken van een endoscopische maagverkleining op GLP-1 en
ghreline spiegels binnen onze gerandomiseerde studiepopulatie met obesitas en
DM2.

Het primaire doel van deze studie is het onderzoeken van de effectiviteit van
ESG met het endomina device op glycemische controle (daling van dosis
insuline), in patiënten met obesitas en diabetes type 2 behandeld met insuline
na 12 maanden.

Secundaire doelen zijn:
- Het onderzoeken van het effect van ESG op:
- HbA1c
- Gewichtsverlies
- Bloeddruk in patiënten met hypertensie bij inclusie
- Kwaliteit van leven, gemeten met de kwaliteit van leven vragenlijsten
EQ-5D-5L en Diabetes Treatment Satisfaction
Questionnaire (DTSQ)
na 1 maand, 3, 6 en 12 maanden follow-up
- Het onderzoeken van de mogelijkheid en veiligheid om ESG uit te voeren onder
procedurele sedatie en analgesie (PSA) met propofol

Substudie:
Het onderzoeken van het effect van ESG op GLP-1 en ghreline concentraties, 1
maand en 6 maanden na ESG.

Type studie:
Deze studie is een prospectieve gerandomiseerde trial met controle groep,
uitgevoerd in het Rijnstate (Arnhem)

Samenvatting van studie design:
Screening van patiënten zal gedaan worden in verschillende fases:
- Patiënten (in het verleden) bekend op de poli interne geneeskunde in het
Rijnstate of Radboudumc met DM2 zullen gescreend worden voor geschiktheid.
Patiënten gediagnosticeerd met DM2, met een BMI tussen de 30 en 40 kg/m2 die
behandeld worden met insuline zijn geschikt voor inclusie. CTcue zal gebruikt
worden voor deze screening.
- Hierna zal een multidisciplinair overleg plaatsvinden met de coördinerend
onderzoeker, een MDL-arts en een internist om geschiktheid te bespreken (e.g.
zijn er (bekende) contraindicaties voor ESG).
- Als een patiënt geschikt is voor inclusie, zal een informatiebrief naar hen
toe worden gestuurd, gevolgd door telefonisch contact met de hoofdbehandelaar
voor aanvullende informatie. Indien patiënt geïnteresseerd is in deelname zal
de onderzoeker een afspraak inplannen om de studie verder toe te lichten.
Nadien krijgen patiënten 7 dagen bedenktijd, waarna ze informed consent kunnen
tekenen.
- Na het verkrijgen van informed consent zal bloed geprikt worden om het HbA1c
te kunnen checken. Proefpersonen worden gezien als screening failures wanneer
het HbA1c <7.0% of >11.0% is en zullen geëxcludeerd worden voor deelname aan de
studie. Daarnaast zullen proefpersonen gescreend worden door een psycholoog van
Vitalys en een anesthesist. Als dit tot een negatief advies leidt, zal de
proefpersoon ook worden geëxcludeerd. Wanneer het HbA1c tussen de 7.0%-11.0% is
en er een positief advies na de screening wordt gegeven, worden proefpersonen
geïncludeerd in de studie en zal 1:1 randomisatie plaatsvinden in interventie
of controle groep.

Proefpersonen in de interventiegroep zullen een ESG krijgen, gevolgd door
follow-up door een arts-onderzoeker en een eenmalig consult bij een diëtist.
Proefpersonen in de controlegroep krijgen standaard diabeteszorg, wat ook
consultatie van een diëtist bevat bij patiënten met DM2 met insuline gebruik.
De standaardzorg zal voor de duur van de studieperiode worden overgenomen voor
een onderzoeker. Indien geïndiceerd zal overleg plaatsvinden met de
hoofdbehandelaar.

De interventiegroep zal een telefonisch consult krijgen 7 dagen na ontslag na
de procedure, gevolgd door poliklinische controles na 14 dagen, 1, 3, 6,9 en 12
maanden. De controlegroep zal poliklinische controles krijgen 3 en 12 maanden
na de randomisatie. Tevens zullen zij gebeld worden 114 dagen, 1, 6 en 9
maanden na randomisatie. Tijdens deze afspraken zullen primaire en secundaire
uitkomstmaten worden gecheckt.

Substudie:
Als aanvulling op de hoofd studieprocedures, zullen proefpersonen een Mixed
Meal Tolerance Test ondergaan, 3 maal tijdens follow-up. Hierbij worden
veranderingen in GLP-1 en ghreline spiegels voor en na bariatrische endoscopie
vergeleken.
De eerste test vindt plaats op baseline, voor de interventiegroep uiterlijk 2
weken voor de procedure. Deelnemers moeten hun orale anti-diabetes medicatie
staken 12 uur voor de test. Daarnaast moeten ze de ochtenddosering insuline
overslaan. Deelnemers moeten 12 uur voor de test nuchter zijn.
Er zal bloed afgenomen worden voorafgaand aan de test. Vervolgens moet de
deelnemer een gestandaardiseerde maaltijd binnen 15 minuten opeten (2
boterhammen, 10 gram margarine, 1 plak kaas, 1 plak ham, 1 kop thee zonder
suiker). Daarna wordt er na 30, 60, 90 en 120 minuten bloed afgenomen.
De Mixed Meal Tolerance Test zal herhaald worden na 1 maand en 6 maanden.

Proefpersonen in de interventiegroep zullen behandeld worden met een ESG met behulp van het endomina en TAPES device, beide CE-gemarkeerd voor endoscopische gastroplastie. Endomina is een apparaat dat kan worden bevestigd aan een endoscoop, waarmee hij op afstand bediend kan worden tijdens een endoscopische procedure. Het biedt de mogelijkheid om transoraal full thickness te hechten en grote, stevige serosa-serosa hechtingen te zetten. Deze hechtingen zullen gezet worden van antrum tot aan de fundus, langs de grote curvatuur, met behulp van TAPES, een eenmalig bruikbare naald met hechting. Eventueel kunnen naast het endomina systeem aanvullend benodigde endoscopische accessoires gebruikt worden tijdens de procedure (bijvoorbeeld forceps of loop cutter). Proefpersonen in de interventiegroep zullen eenmalig een consult krijgen bij een diëtist van Vitalys. Hierin zal de diëtist adviezen bespreken om het eetpatroon aan te passen aan de nieuwe maagcapaciteit (e.g. kleinere porties, meerdere malen per dag). Studie follow-up controles zullen de standaard diabeteszorg vervangen. Proefpersonen in de controlegroep zullen standaard diabeteszorg krijgen, wat ook verwijzing naar een diëtist bevat. Tijdens de baseline afspraak zal het belang van een diëtist nogmaals benadrukt worden. Aanpassingen in medicatie dosis (inclusief insuline) zullen worden gedaan volgens een lokaal protocol.

Verschillende studies die de veiligheid en effectiviteit van de endomina hebben
onderzocht zijn gepubliceerd. Deze focussen zich met name op gewichtsverlies.
Een case report uit 2018 laat 2 patiënten zien die een ESG hebben ondergaan met
de endomina. Beide patiënten hadden een BMI > 35kg/m². Na 3 maanden hadden
beide patiënten een relevante gewichtsdaling, van 7kg en 14kg respectievelijk.
Geen lange-termijn follow-up is beschikbaar. Een andere veiligheid en
haalbaarheid studie laat een gemiddeld percentage van excessief gewichtsverlies
zien van 9% na 1 maand, en 41% na 6 maanden. Er traden geen adverse events op.
Een multicentrum prospectieve trial in 45 patiënten met obesitas, liet 29%
excessief gewichtsverlies en 7% totaal gewichtsverlies zien bij patiënten na
een ESG met de endomina. Ook hier traden geen adverse events op tijdens
follow-up.
Een gerandomiseerde trial presenteert de korte termijn veiligheid en
effectiviteit van de endomina op gewichtsverlies in 71 patiënten met een BMI
van 30-40kg/m². Deze studie laat 25% meer excessief gewichtsverlies zien na 6
maanden in patiënten die een ESG kregen in combinatie met leefstijl
aanpassingen, ten opzichte van patiënten met alleen leefstijlaanpassingen. Dit
leidde ook tot substantiële verbetering van de kwaliteit van leven. Geen
procedure of device gerelateerde adverse events werden gezien. In 2022 is
aangetoond dat gewichtsverlies onafhankelijk is van het hechtpatroon, in een
RCT waarin 3 patronen werden onderzocht.

Eerdere studies hebben kleine periprocedurele adverse events laten zien tijdens
ESG met endomina, waaronder kleine zelf-herstellende bloedingen, welke alle
stopte wanneer de hechting werd aangetrokken. Om te hechten wordt een naald
bevestigd aan een hechting en een reeds bestaande knoop. Eerst moet de naald
door 2 lagen van de maagwand, waarna de hechting en de knoop vrijgegeven
worden. Daarna wordt een tweede hechting gezet aan de nadere kant van de
maagwand. Daarna wordt de knoop aangetrokken. De kleine bloedingen traden op
tussen deze twee stappen in.
Adverse events kort na de procedure waren voorbijgaande buikkrampen (79.4%),
misselijkheid (66.2%) en braken (66.2%). Van de 71 patiënten kreeg 1 patiënt
een aspiratiepneumonie, ontstaan bij extubatie. Dit vergde geen antibiotische
behandeling of langere opnameduur.
Geen severe adverse events werden gezien en er was geen chirurgische
interventie of heropname nodig. Tevens werd geen mortaliteit gezien.

Daarnaast laat een meta-analyse waarin 9 studies (1772 patiënten) zijn
geïncludeerd, waarbij ze het overstitch device gebruiken, zien dat de adverse
event rate 2.2% is en er geen mortaliteit is. Gerapporteerde adverse events
zijn: pijn en misselijkheid waarvoor opname noodzakelijk is (1.08%), bovenste
tractus digestivus bloeding (0.56%), perigastrisch lek of collectie (0.48%),
longembolie (0.06%) en pneumoperitoneum (0.06%).

Procedurele sedatie en/of anesthesie (PSA) heeft een laag risico op adverse
events. In een prospectieve observationele studie in Nederland werden bijna
12.000 patiënten geïncludeerd welke een procedure onder PSA hebben ondergaan.
Minimal adverse events (waaronder braken, spierstijfheid en agitatie) werden
gezien in 1517 (12.8) patiënten, minor adverse events (waaronder desaturatie
tot 75-90% voor minder dan 60s, luchtwegobstructie of hypotensie) werden gezien
in 113 (15%) patiënten en major adverse events (waaronder desaturatie <75% of
75-90% voor meer dan 60s, aspiratie of hartstilstand) in 80 patiënten (0.7%).
In deze studie traden 5 ongunstige patiënt relevante uitkomsten op (0.07%).
Deze bestonden uit opname op de intensive care unit, hartstilstand en asystolie
secundair aan pneumodilatatie van de slokdarm.
Een andere retrospectieve cohort studie includeerde 2937 patiënten, waarin geen
catastrofale events en weinig severe events (1.09%) werden gezien. De meest
voorkomende severe events waren ernstige desaturatie (0.6%) en hypertensie
(0.2%). De meest voorkomende events met een mogelijk risico op negatieve
gezondheidseffecten waren significante desaturatie (1.6%) en significante
hypotensie (8.8%). Er waren echter geen patiënten met negatieve
gezondheidseffecten in deze studie.

De mixed meal tolerance test geeft klachten van honger in 14% van de patiënten,
boeren in 7% en een mild oncomfortabel gevoel in de maag in 6% van de
patiënten. Deze klachten verdwijnen nadat de test voorbij is.