Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513314-35-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primair doel: het bepalen van de veiligheid en haalbaarheid van pre-operatieve immunotherapie in darmkanker. Aanvullend primair…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt voor het MSS- en MSI-cohort: veiligheid en haalbaarheid,
gemeten naar tijd tot operatie binnen de vooraf gedefinieerde 6 weken.
Onaanvaardbare behandelingsgerelateerde complicaties worden gedefinieerd als
complicaties die leiden tot vertragingen in de operatie van meer dan 2 weken
bij >15% van de patiënten. Hoewel 15% hoog is, zouden we een hoger percentage
vertragingen accepteren, aangezien de behandeling tot nu toe bij 100% van de
patiënten effectief is en er geen risico lijkt te zijn op progressieve ziekte
door uitstel van chirurgie. We verwachten dat >95% van de patiënten een
operatie zal ondergaan zonder vertragingen van meer dan 2 weken na de vooraf
gedefinieerde 6 weken binnen het onderzoeksprotocol. Vertragingen vanwege
logistieke redenen, pandemieën of andere ernstige bijwerkingen die niet met de
behandeling te maken hebben, worden niet als behandelingsgerelateerde
complicaties beschouwd.
Aanvullend primair eindpunt voor het uitgebreide MSI-cohort: 3-jaars
ziektevrije overleving. Een tweezijdige logrank-test met één steekproef,
berekend voor een steekproef van 100 patiënten, heeft 80% power bij een
significantieniveau van 0,025 (gesplitste alfa vanwege twee primaire
eindpunten) om een **3-jarige DFS van 93% te detecteren als de 3-jarige DFS in
de historische controlegroep (of synthetische gematchte controlegroep) is 82%.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
- Om het belangrijkste pathologische responspercentage (MPR, <10% levensvatbare
tumorrust) en het volledige responspercentage te beoordelen en of de respons
correleert met DFS;
- Om biomarkers en evaluatiestrategieën te vinden die in staat zijn om
nauwkeurig volledige en bijna volledige responsen te beoordelen om
orgaansparende behandeling (omissie van chirurgie) in deze patiëntenpopulatie
in toekomstige studies voort te zetten:
o CT-scans na de behandeling: kunnen we radiomics gebruiken om de volledige en
bijna volledige respons nauwkeurig te beoordelen?
o ctDNA-analyse: kunnen we ctDNA gebruiken om volledige respons te beoordelen
en is er een verschil tussen volledige en bijna volledige respons in termen van
minimale resterende ziekte op ctDNA en risico op terugval?
- De huidige verkennende translationele analyses uitbreiden in termen van;
o RNA-sequencing en inflammatoire handtekeningen om handtekeningen te vinden
die voorspellend zijn voor respons en mogelijke ontsnappingsmechanismen in
niet-reagerende tumoren;
- Analyse van infiltratie van immuuncellen en het verschil met ontstoken
pMMR-tumoren voor en na de behandeling: waarom is er geen pathologische respons
in pMMR-tumoren die immuunactivatie vertonen? En zijn er verschillen tussen
complete en bijna complete responders?
- Om de werkzaamheid van nivolumab plus anti-IL8 en de voorspellende waarde van
serum IL-8 in termen van pathologische respons te beoordelen
- Primaire uitlezing is het effect van therapie op intratumorale
T-celinfiltratie, CD4-, CD8-infiltratie en opregulatie van immuuncheckpoints in
het tijdsinterval voor en na de behandeling in biopsieën.
- Immunogene mutatiebelasting wordt bepaald door tumorweefsel DNA WES. Perifeer
bloed-DNA WES zal ook worden uitgevoerd en gebruikt als controle voor het
sorteren van somatische mutaties (alleen genen met betrekking tot darmkanker
en/of immuungerelateerde genen, die voor dit onderzoek informatief worden
geacht, zullen worden beoordeeld).
- Immuunonderdrukkende routes, IFN-y-geïnduceerde genexpressie en
COX2-geïnduceerde genexpressieveranderingen zullen worden geanalyseerd met
behulp van RNA-sequencing op pre- en post-therapieweefsel;
- Datum van terugval, zoals bepaald door ziekterecidief of ziektegerelateerd
overlijden tijdens follow-up na operatie. Opvolging vindt plaats volgens lokale
en/of landelijke richtlijnen;
- Associatie tussen samenstelling van de microbiota en behandelresultaten en
het effect van neoadjuvante nivolumab plus ipilimumab op de samenstelling van
de darmmicrobiota
- Waar mogelijk wordt vers weefsel verzameld voor het genereren van organoïden
of het gebruik voor andere analyses met behulp van tumordigest.
Achtergrond van het onderzoek
Momenteel is het niet standaard dat preoperatieve behandeling wordt gegeven aan
patiënten met darmkanker. Op basis van de FOXTROT-gegevens zullen de nationale
richtlijnen voor de behandeling van darmkanker echter adviseren om neoadjuvante
chemotherapie te overwegen wanneer een T4-tumor wordt vermoed. Er zijn nog geen
specifieke adviezen met betrekking tot MSI- of MSS-tumoren, in afwachting van
de volgende update van deze richtlijnen en de opname van de FOXTROT-gegevens
voor MSI-tumoren na publicatie (gezien het gebrek aan pathologische respons bij
de meeste patiënten met MSI-tumoren). Postoperatieve adjuvante chemotherapie
wordt gewoonlijk toegediend aan patiënten met stadium 3-tumoren en in sommige
gevallen met een hoog risico in stadium 2-tumoren (alleen MSS), en het is
aangetoond dat ze PFS en OS marginaal verhogen, de laatste met ongeveer 5%.
Patiënten in dit NICHE-onderzoek worden blootgesteld aan immunotherapeutische
geneesmiddelen, die kunnen leiden tot immuungerelateerde bijwerkingen. We
verwachten dat de beperkte blootstelling aan deze geneesmiddelen in dit
onderzoek een laag risico op bijwerkingen met zich meebrengt en geen
significante vertragingen bij chirurgische resectie van de primaire tumor.
Onlangs zijn de eerste resultaten van de NICHE-studie gepubliceerd, waaruit
blijkt dat deze behandeling veilig en haalbaar is, zonder vertragingen bij de
operatie en zonder onverwachte toxiciteit. Zoals verwacht waren
immuungerelateerde bijwerkingen beperkt en vergelijkbaar met gegevens uit
studies met PD-1-blokkade als monotherapie, namelijk 13% (n = 5) graad 3-4
bijwerkingen, waarvan n = 3 asymptomatische toenames waren in lipase en amylase
, die zonder tussenkomst is opgelost. Bovendien lijken chirurgische ingrepen
bij patiënten die immunotherapeutische behandelingen ondergaan het risico op
complicaties niet te vergroten, zij het met brede betrouwbaarheidsintervallen.
. Het voordeel van deze behandeling bij MSI-tumoren in termen van pathologische
respons werd onlangs gepubliceerd door Chalabi M. et al, Nature Medicine, 2020,
met een pathologisch responspercentage van 100%. Bovendien werd een
responspercentage van 27% gezien bij MSS-tumoren.
Eerdere rapporten van klinische onderzoeken waarbij combinaties van ipilimumab
en nivolumab werden gebruikt, toonden bijwerkingen van graad 3-4 bij 44-58% van
de patiënten, waarbij 37% van de behandelingen-gerelateerde voorvallen leidden
tot stopzetting van de behandeling. Meer recente gegevens van de
Checkmate-142-studie met de combinatie van nivo 3 mg / kg en lage dosis
ipilimumab (1 mg / kg) om de drie weken (Morse, Overman et al, The Oncologist
2019) toonden 56% graad 1-2 en 24 % graad 3-4 immuungerelateerde bijwerkingen.
In totaal ervoeren 25%, 23%, 19%, 5%, 5% en 29% respectievelijk een endocriene,
gastro-intestinale, lever-, long-, nier- of huid irAE.
Grondgedachte voor nivolumab plus anti-IL8
Het volgende cohort binnen dit adaptieve ontwerp omvat de behandeling van
patiënten met nivolumab plus anti-interleukine 8 (IL-8). Bij kanker is
aangetoond dat serum IL-8, afgegeven door tumorcellen, de immuunontwijking van
tumoren bevordert door immunosuppressieve neutrofielen en van myeloïde
afgeleide suppressorcellen naar de TME te rekruteren, wat op zijn beurt zou
kunnen bijdragen aan de immuunresistentie door het cytotoxische vermogen van
T-cellen.
Bovendien kan IL-8 angiogenese en epitheliale naar mesenchymale overgang
bevorderen, waardoor het metastatische potentieel en de weerstand tegen
therapie toenemen. Serum IL-8 samen met infiltratie van tumorneutrofielen wordt
geassocieerd met een slechtere prognose bij kanker en kan ook een voorspellende
waarde hebben bij patiënten die worden behandeld met immunotherapie.
Verhogingen van IL-8-serumspiegels kunnen worden toegeschreven aan
verschillende bronnen, waaronder het omringende stromale weefsel, immuuncellen
in de TE en tumorcellen.
Een recente retrospectieve studie bij meer dan 1300 patiënten toonde aan dat
een verhoogd serum IL-8 geassocieerd is met een slechte uitkomst bij patiënten
die behandeld worden met immunotherapie. Verhoogd serum IL-8 bleek ook negatief
geassocieerd te zijn met tumor-IFNy- en T-celinfiltratiesignaturen in het
transcriptoom. Bovendien kan serum-IL8 gemakkelijk worden gemeten in
conventionele bloedmonsters in klinische omgevingen, waardoor het een
potentieel bruikbare, maar ook breed implementeerbare biomarker is. Specifiek
bij colorectale kanker hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat IL-8 en
zijn receptor CXCR2 de meest significant opgereguleerde chemokinen zijn.
Op basis van deze gegevens zou de combinatie van PD-1-blokkade met
IL-8-blokkade synergetische antitumoractiviteit kunnen hebben, waardoor het
potentieel van respons op anti-PD1 wordt vergroot en het risico op resistentie
wordt verminderd. Ook werd de combinatie van nivolumab plus anti-IL8 bij 120
patiënten zeer goed verdragen met beperkte toxiciteit en slechts 5% graad 3-4
behandelingsgerelateerde bijwerkingen.
Zodra 30 patiënten zijn opgenomen in het oorspronkelijke MSS-cohort (nivolumab
plus ipilimumab), wordt het volgende cohort geopend. Afhankelijk van de
werkzaamheid in dat cohort en de veiligheid van de combinatie, kan uitbreiding
naar triplettherapie en/of andere combinaties worden overwogen.
Grondgedachte voor nivolumab/relatlimab
Lymfocyt-activeringsgen 3 (LAG-3) is een remmend controlepuntmolecuul dat vaak
samen met PD-1 tot expressie wordt gebracht op tumor-infiltrerende lymfocyten
(TIL's), wat bijdraagt **aan uitputting van T-cellen. Relatlimab heeft een
veelbelovende PFS-verbetering laten zien bij melanoompatiënten, vergeleken met
alleen nivolumab (Tawbi et al). Zeer recent is de combinatie van nivolumab en
relatlimab door de FDA goedgekeurd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten
met uitgezaaid melanoom. Bovendien zijn de responspercentages op neoadjuvante
nivolumab/relatlimab bij melanoompatiënten vergelijkbaar met de neoadjuvante
behandeling met nivolumab/ipilimumab. Op basis van deze gegevens wordt verwacht
dat deze combinatie effectief zal zijn bij een aanzienlijk deel van de
patiënten met dMMR-darmkanker. Het gunstige toxiciteitsprofiel in vergelijking
met nivolumab/ipilimumab maakt het een aantrekkelijke optie, vooral in de
neoadjuvante setting. Hoge responspercentages met een beter toxiciteitsprofiel
in vergelijking met nivolumab/ipilimumab zouden een stimulans zijn om
registratiestudies voor nivolumab/relatlimab bij dMMR CC-patiënten verder te
ontwikkelen, naast orgaansparende benaderingen voor dMMR CC met een lager
risico.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513314-35-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primair doel: het bepalen van de veiligheid en haalbaarheid van pre-operatieve
immunotherapie in darmkanker.
Aanvullend primair doel voor het uitgebreide MSI cohort: de werkzaamheid van
neoadjuvante ipilimumab plus nivolumab op ziektevrije overleving beoordelen.
Secundaire doelen:
• Om de belangrijkste pathologische responsratio (MPR, <10% levensvatbare
tumorrust) te beoordelen en complete responsratio;
• Om de postoperatieve uitkomst en infectieuze complicaties na neoadjuvante
immunotherapie te beoordelen
• Om biomarkers en evaluatiestrategieën te vinden die in staat zijn om
volledige en bijna volledige reacties nauwkeurig te beoordelen om een **
orgaansparende behandeling (weglating van chirurgie) na te streven bij deze
patiëntenpopulatie,
o CT-scans na behandeling: kunnen we radiomics gebruiken om de volledige en
bijna volledige respons nauwkeurig te beoordelen?
o MRI-scans na behandeling (pilot): is de beoordeling van het volledige
responspercentage nauwkeuriger met MRI dan met CT-scans /
o ctDNA-analyse: kunnen we ctDNA gebruiken om de volledige respons te
beoordelen en is er een verschil tussen volledige en bijna volledige respons in
termen van minimale restziekte op ctDNA en risico op terugval?
• Om de huidige translationele analyses uit te breiden, in termen van;
o RNA-sequentiebepaling en inflammatoire handtekeningen om de huidige
bevindingen te valideren en voorspellers van respons bij pMMR-tumoren te
identificeren;
o Analyse van immuuncelinfiltratie en het verschil met ontstoken pMMR-tumoren
vóór en na de behandeling: waarom is er geen pathologische respons bij
pMMR-tumoren die immuunactivatie vertonen?
o ctDNA-analyse: kunnen we volledige en bijna volledige reacties voorspellen en
zo ja; kunnen we overgaan tot het weglaten van chirurgie bij deze
patiëntenpopulatie?
• Analyse van de infiltratie van immuuncellen en het verschil met ontstoken
pMMR-tumoren vóór en na de behandeling: waarom is er geen pathologische respons
bij pMMR-tumoren die immuunactivatie vertonen? En de verschillen tussen
volledige en bijna volledige responders?
• Beoordeling van de werkzaamheid van nivolumab plus anti-IL8 en de
voorspellende waarde van serum IL-8 in termen van pathologische respons
• Om de immunogene mutatiebelasting door DNA WES en correlatie met vermeende
markers van respons te beoordelen;
• Het beoordelen van terugvalvrije overleving;
• De immunogeniciteit en in vitro T-celgevoeligheid van tumororganoïde culturen
onderzoeken en de werkzaamheid van nieuwe behandelcombinaties onderzoeken.
Onderzoeksopzet
DMMR-cohort 3: In dit multicenter, open-label fase II-onderzoek zullen we 70
patiënten inschrijven in het dMMR-cohort nadat de eerste 30 patiënten in het
oorspronkelijke dMMR-cohort zijn bijgekomen, waardoor in totaal 100 patiënten
met dMMR-tumoren worden samen geanalyseerd voor ziektevrije overleving. De
studie werd gewijzigd om deze extra patiënten op te nemen, inclusief een
formele berekening van de steekproefomvang en het primaire eindpunt van 3-jaars
ziektevrije overleving (DFS) voor deze groep.
DMMR-cohort 6: nivolumab + relatlimab: zal 19 patiënten inschrijven in stadium
I, en met meer dan 14 responders kan de opbouw doorgaan in stadium 2 voor nog
eens 40 patiënten, waardoor 59 in totaal. De powerberekening werd uitgevoerd
met een eenzijdige alfa van 0,05 en een power van 80%. De studie zal als een
succes worden beschouwd wanneer meer dan 46 pathologische reacties worden
waargenomen in het totale cohort van 59 patiënten.
PMMR-cohorten:
Voor de pMMR-subgroep zal de opbouw worden voortgezet totdat 30 patiënten zijn
behandeld met nivolumab plus ipilimumab, waarna aanvullende wijzigingen kunnen
worden aangebracht om andere behandelcombinaties op te nemen.
Nieuwe cohorten (4 en 5)
Voor het pMMR/MSS-cohort is de opbouw van 30 evalueerbare patiënten voltooid:
- cohort 4: waarin patiënten nivolumab plus anti-IL8 (BMS-986253) krijgen
- cohort 5: waarin patiënten nivolumab plus relatlimab (anti-LAG3) krijgen
- er zullen extra cohorten worden geopend, afhankelijk van de mogelijkheid van
nieuwe behandelcombinaties
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten worden behandeld met kortdurende immunotherapie + IL-8 remmers. Deze behandeling wordt gegeven tijdens de vensterperiode tot chirurgische resectie van de tumor. De behandelingsduur is ongeveer 4 weken. Na voltooiing van de opbouw in de MSS-subgroep, zal een analyse van de eindpunten worden uitgevoerd. Op basis van deze bevindingen en de op dat moment beschikbare verbindingen zal de studie worden aangepast om nieuwe medicijncombinaties op te nemen met een of meer van de studiemedicijnen die bij de eerste groep patiënten worden gebruikt. Voor de MSI-subgroep wordt een analyse van de ziektevrije overleving uitgevoerd 6 maanden na inclusie van de laatste patiënt. Analyse van het pathologische responspercentage kan voorafgaand aan DFS-gegevens worden gepresenteerd of gepubliceerd. Patiënten met MSI-tumoren worden behandeld met een enkele dosis ipilimumab 1 mg / kg op dag 1 en twee cycli nivolumab 3 mg / kg op respectievelijk dag 1 en 15. Patiënten met MSS-tumoren in groep 1 zullen worden behandeld met een enkele dosis ipilimumab 1 mg / kg op dag 1 en twee cycli nivolumab 3 mg / kg op respectievelijk dag 1 en 15. Bovendien zullen patiënten met MSS-tumoren worden gerandomiseerd om celecoxib 200 mg eenmaal daags te ontvangen tot de dag vóór de operatie (groep 2), totdat de opbouw van 30 patiënten binnen de MS-subgroep is voltooid, waarna de studie kan worden gewijzigd om nieuwe behandelcombinaties op te nemen voor de MSS-groep. Het volgende cohort voor de pMMR/MSS-groep van patiënten zal bestaan >>uit nivolumab 3 mg/kg plus BMS-986253 (anti-IL8) 2400 mg op dag 1 en 15. Bij aanvang zijn minimaal 12 tumorbiopten vereist, verkregen via colonoscopie. Tumor en normaal weefsel worden verzameld bij resectie. Er is één CT-scan nodig bij aanvang en na de behandeling, voorafgaand aan de operatie. Bloedafname (incl. PBMC-, serum- en plasmacollectie) is vereist bij aanvang, vóór elke behandelingscyclus, perioperatief en tijdens follow-up (in de follow-up excl PBMCs). Extra bloedmonsters genomen: - alle nieuwe insluitsels - 20 ml per monster extra voor ctDNA en PBMC - Tijdstippen: 3, 6, 12, 24, 36, 48, 60 maanden. In cohort 5 en 6 krijgen patienten twee cycli nivolumab en relatlimab (toegediend in hetzelfde infuus). (Cohort 5 240/240mg op dag 1 en dag 15, cohort 6 480/480mg op dag 1 en dag 29).
Inschatting van belasting en risico
Momenteel is het niet standaard dat preoperatieve behandeling wordt gegeven aan
patiënten met darmkanker. Op basis van de FOXTROT-gegevens zullen de nationale
richtlijnen voor de behandeling van darmkanker echter adviseren om neoadjuvante
chemotherapie te overwegen wanneer een T4-tumor wordt vermoed. Er zijn nog geen
specifieke adviezen met betrekking tot MSI- of MSS-tumoren, in afwachting van
de volgende update van deze richtlijnen en de opname van de FOXTROT-gegevens
voor MSI-tumoren na publicatie (gezien het gebrek aan pathologische respons bij
de meeste patiënten met MSI-tumoren). Postoperatieve adjuvante chemotherapie
wordt gewoonlijk toegediend aan patiënten met stadium 3-tumoren en in sommige
gevallen met een hoog risico in stadium 2-tumoren (alleen MSS), en het is
aangetoond dat ze PFS en OS marginaal verhogen, de laatste met ongeveer 5%.
Patiënten in dit NICHE-onderzoek worden blootgesteld aan immunotherapeutische
geneesmiddelen, die kunnen leiden tot immuungerelateerde bijwerkingen. We
verwachten dat de beperkte blootstelling aan deze geneesmiddelen in dit
onderzoek een laag risico op bijwerkingen met zich meebrengt en geen
significante vertragingen bij chirurgische resectie van de primaire tumor.
Onlangs zijn de eerste resultaten van de NICHE-studie gepubliceerd, waaruit
blijkt dat deze behandeling veilig en haalbaar is, zonder vertragingen bij de
operatie en zonder onverwachte toxiciteit. Zoals verwacht waren
immuungerelateerde bijwerkingen beperkt en vergelijkbaar met gegevens uit
studies met PD-1-blokkade als monotherapie, namelijk 13% (n = 5) graad 3-4
bijwerkingen, waarvan n = 3 asymptomatische toenames waren in lipase en amylase
, die zonder tussenkomst is opgelost. Bovendien lijken chirurgische ingrepen
bij patiënten die immunotherapeutische behandelingen ondergaan het risico op
complicaties niet te vergroten, zij het met brede betrouwbaarheidsintervallen.
. Het voordeel van deze behandeling bij MSI-tumoren in termen van pathologische
respons werd onlangs gepubliceerd door Chalabi M. et al, Nature Medicine, 2020,
met een pathologisch responspercentage van 100%. Bovendien werd een
responspercentage van 27% gezien bij MSS-tumoren.
Eerdere rapporten van klinische onderzoeken waarbij combinaties van ipilimumab
en nivolumab werden gebruikt, toonden bijwerkingen van graad 3-4 bij 44-58% van
de patiënten, waarbij 37% van de behandelingen-gerelateerde voorvallen leidden
tot stopzetting van de behandeling. Meer recente gegevens van de
Checkmate-142-studie met de combinatie van nivo 3 mg / kg en lage dosis
ipilimumab (1 mg / kg) om de drie weken (Morse, Overman et al, The Oncologist
2019) toonden 56% graad 1-2 en 24 % graad 3-4 immuungerelateerde bijwerkingen.
In totaal ervoeren 25%, 23%, 19%, 5%, 5% en 29% respectievelijk een endocriene,
gastro-intestinale, lever-, long-, nier- of huidirAE.
Publiek
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Wetenschappelijk
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming;
• Patiënten van ten minste 18 jaar oud;
• Niet-gemetastaseerd adenocarcinoom van de dikke darm (en rectosigmoïd wordt
beschouwd als niet-rectaal en ondergaat geen neoadjuvante behandeling)
o Geen tekenen van metastasen op afstand op CT-scan en lichamelijk onderzoek;
o dMMR cohorten 3+6: >cT3 en/of N+
• Geen klinische belemmering;
• Geen klinische symptomen of radiologisch vermoeden van perforatie;
• Colonoscopie moet worden uitgevoerd na geïnformeerde toestemming om
studiespecifieke biopsieën te verkrijgen. Als biopsieën niet mogelijk zijn,
kunnen patiënten niet in het onderzoek worden opgenomen;
• WHO-prestatiestatus van 0 of 1;
• Screeningslaboratoriumtests moeten aan de volgende criteria voldoen en binnen
7 dagen voorafgaand aan randomisatie/registratie worden verkregen: WBC > 2,0 x
10^9/L, ANC > 1,5x10^9/L, bloedplaatjes > 100 x 10^9/L , Hemoglobine > 5,0
mmol/L. Transfusie is toegestaan **om een **adequaat hemoglobinegehalte te
verkrijgen. Leverfunctietesten: totaal bilirubine
< 1,5 bovengrens van normaal (ULN) (behalve voor personen met het syndroom van
Gilbert, die een totaal bilirubine <3,0 mg/dl kunnen hebben); alkalische
fosfatase <2,5 ULN; transaminasen (ASAT/ALAT) <3 x ULN; LDH < 2 x ULN;
• Creatinineklaring (Cockcroft-Gault) van >40 ml/min;
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP)* moeten geschikte
anticonceptiemethode(n) gebruiken. WOCBP dient een adequate methode te
gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken (30 dagen plus de
tijd die nodig is voor nivolumab om vijf halfwaardetijden te ondergaan) na de
laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 24 uur voor de start van
nivolumab een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale
gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden HCG);
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode
gebruiken met een mislukkingspercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die
nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP, zullen worden geïnstrueerd
om gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis van het
onderzoeksproduct anticonceptie te gebruiken. Vrouwen die niet zwanger kunnen
worden (d.w.z. die postmenopauzaal of operatief steriel zijn, evenals
azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig;
• CT-scan moet binnen 28 dagen voor registratie worden gemaakt;
• Geen eerdere behandeling met immuuncheckpointremmers gericht op, inclusief
maar niet beperkt tot CTLA-4, PD-1 of PD-L1;
• Geen eerdere behandeling met chemotherapie voor darmkanker.
o Voor dMMR-cohort geen eerdere chemotherapie voor eventuele maligniteiten
• Geen radiotherapie voorafgaand aan of geplande radiotherapie na de operatie
voor een onderzochte ziekte;
• Geen andere actieve maligniteiten dan ziekte in studie binnen 3 jaar
voorafgaand aan inclusie, behalve maligniteiten met een verwaarloosbaar
recidiefpercentage (bijv. <10% in 5 jaar);
• Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen
o Geen voorgeschiedenis van allergie voor onderzoeksgeneesmiddelcomponenten
o Geen voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een
monoklonaal antilichaam
• Geen bijkomende ziekten, inclusief maar niet beperkt tot infecties,
onstabiele angina pectoris;
• Geen onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de
onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maken of
de interpretatie van de toxiciteitsbepaling van bijwerkingen verdoezelen;
• Geen positieve test op hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBsAg) of
hepatitis C-virusribonucleïnezuur (HCV-antilichaam) wat wijst op acute of
chronische infectie;
• Geen actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van
auto-immuunziekte of andere medische aandoeningen die systemische steroïden of
immunosuppressieve medicatie vereisen, behalve voor personen met vitiligo,
diabetes mellitus type 1, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een
auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging, psoriasis of verdwenen
kindertijd vereist astma/atopie waarvoor geen systemische behandeling nodig is;
• Geen aandoeningen die systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg
prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressieve medicatie vereisen
binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Inhalatie- of
topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg prednison-equivalenten
per dag zijn toegestaan **bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte;
• Geen levende vaccins in de 4 weken voorafgaand aan opname;
• Geen voorgeschiedenis van ongecontroleerde medische of psychiatrische ziekte;
• Geen psychologische, familiale, sociologische of geografische toestand die de
naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema zou kunnen
belemmeren;
• Geen huidige zwangerschap of borstvoeding
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• (geen) eerdere behandeling met immuun checkpoint-remmers gericht op CTLA-4,
PD-1 of PD-L1;
• Geen radiotherapie voorafgaand aan of geplande radiotherapie na chirurgie
binnen deze studie;
• Allergieën en ongewenste medicijnreacties
O Geen voorgeschiedenis van allergie om geneesmiddelcomponenten te bestuderen
O Geen voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een
monoklonaal antilichaam
O Geen voorgeschiedenis van allergie of ernstige overgevoeligheid voor NSAID's
of COX2-I (MSS-tumoren)
• Geen bijkomende ziekten, inclusief maar niet beperkt tot infecties,
instabiele angina pectoris
• Geen positieve test voor oppervlakte-antigeen van het hepatitis B-virus
(HBsAg) of ribonucleïnezuur van het hepatitis C-virus (HCV-antilichaam) dat
wijst op acute of chronische infectie;
• Geen levende vaccins in de 4 weken voorafgaand aan opname;
• Voor patiënten met MSS-tumoren: geen huidig **gebruik van NSAID's of
COX2-remmers bij registratie en geen actieve maagzweer, gastro-intestinale
bloeding, onstabiele ischemische hartziekte van trombusetiologie of
significante vastgestelde ischemische hartziekte, perifere arteriële ziekte en
/ of cerebrovasculaire ziekte;
• Geen onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de
onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk zullen
maken of de interpretatie van de bepaling van de toxiciteit van bijwerkingen
verdoezelen;
• Geen actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde geschiedenis van
auto-immuunziekte of andere medische aandoeningen die systemische steroïde of
immunosuppressieve medicatie vereisen, behalve voor proefpersonen met vitiligo,
diabetes mellitus type 1, resterende hypothyreoïdie als gevolg van
auto-immuunziekte waarvoor alleen hormoonvervanging, psoriasis of opgeloste
kindertijd nodig is astma / atopie waarvoor geen systemische behandeling nodig
is;
• Geen aandoeningen die systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg
prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicatie vereisen
binnen 14 dagen na toediening van onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of
lokale steroïden en bijniervervangende doses> 10 mg prednison-equivalent per
dag zijn toegestaan **bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte;
• Geen voorgeschiedenis van ongecontroleerde medische of psychiatrische ziekte;
• Geen psychologische, familiale, sociologische of geografische toestand die de
naleving van het studieprotocol en het vervolgschema mogelijk belemmert;
Geen huidige zwangerschap of borstvoeding;
• Geen andere actieve maligniteiten dan de onderzochte ziekte binnen 3 jaar
voorafgaand aan opname, behalve maligniteiten met een verwaarloosbaar
recidiefpercentage (<10% in 5 jaar).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-513314-35-00 |
| EudraCT | EUCTR2016-002940-17-NL |
| CCMO | NL58483.031.16 |