Een fase 3-onderzoek dat een vergelijking maakt van daratumumab, VELCADE (bortezomib), lenalidomide en dexamethason (D-VRd) met VELCADE, lenalidomide en dexamethason (VRd) bij proefpersonen met onbehandeld multipel myeloom en voor wie de hematopoëtische stamceltransplantatie niet is gepland als initiële behandeling.

Iedere potentiële proefpersoon moet aan al de volgende criteria voldoen om te
worden opgenomen in het onderzoek.1. Nieuw gediagnosticeerd en niet beschouwd
als kandidaat voor hooggedoseerde chemotherapie met stamceltransplantatie (SCT)
vanwege:
• Een leeftijd ouder dan 65 jaar
of
• een leeftijd van 18-65 jaar met aanwezigheid van comorbide aandoening (-en)
die waarschijnlijk een negatieve invloed hebben op de verdraagbaarheid van
hooggedoseerde chemotherapie met SCT of die hooggedoseerde chemotherapie met
SCT als initiële behandeling weigeren.2. Diagnose van multipel myeloom zoals
gedocumenteerd volgens IMWG-criteria: Monoklonale plasma cellen in het beenmerg
>= 10% of aanwezigheid van een door middel van biopsie bewezen plasmacytoom en
gedocumenteerd multipel myeloom dat voldoet aan ten minste een van de
CRAB-criteria (calcium, nier, bloedarmoede, bot) of biomarkers van
maligniteitscriteria:CRAB-criteria:
1. Hypercalciëmie: serumcalcium > 0,25 mmol / l (> 1 mg / dl) hoger dan de
bovengrens van normaal (ULN) of > 2,75 mmol / l (> 11 mg / dl)2.
Nierinsufficiëntie: creatinineklaring < 40 ml / min of serumcreatinine > 177
pmol / l (> 2 mg / dl)3. Bloedarmoede: hemoglobine > 2 g / dl onder de
ondergrens van normaal of hemoglobine < 10 g / dl4. Botlaesies: een of meer
osteolytische letsels op skeletradiografie, computertomografie (CT) of
positronemissietomografie (PET) -CTBiomarkers van maligniteit:
a. Klonaal beenmergplasmacelpercentage >= 60%
b. Betrokken: niet-betrokken serum vrije lichte keten (FLC)-verhouding >= 100
c. > 1 focale laesie op MRI-onderzoek (Magnetic Resonance Imaging)3. Moet een
meetbare ziekte hebben, na beoordeling door het centrale laboratorium, met een
van de volgende definities:
- IgG, IgA, IgM, IgD of IgE multipel myeloom: Gehalte serum monoklonaal
paraproteïne (M-eiwit) >= 1,0 g / dl of urine M-eiwitniveau >= 200 mg / 24 uur; of
- Meervoudig myeloom met lichte keten zonder meetbare ziekte in serum of urine:
Serum Ig FLC >= 10 mg / dl en abnormale serum Ig kappa lambda FLC-verhouding. 4.
ECOG-prestatiestatusscore van 0, 1 of 25. Klinische laboratoriumwaarden die aan
de volgende criteria voldoen tijdens de screeningsfase:
a. hemoglobine >= 7,5 g / dl (>= 5 mmol /l) (zonder voorafgaande RBC-transfusie
binnen 7 dagen vóór de laboratoriumtest; gebruik van recombinant humaan
erytropoëtine is toegestaan);b. absolute neutrofieltelling >=(ANC) 1,0 x 109 /l
(gebruik van granulocytkoloniestimulerende factor [G-CSF] is toegestaan);c.
aantal bloedplaatjes >=70 x 109 /l voor proefpersonen bij wie < 50% van de door
het beenmerg gekiemde cellen plasmacellen zijn; anders met een aantal
bloedplaatjes > 50 x 109 /l (transfusies zijn niet toegestaan binnen 7
dagen);d. aspartaataminotransferase (AST) <= 2,5 x ULN;e.
alanineaminotransferase (ALT) <= 2,5 x ULN;f. totaal bilirubine <= 1,5 x ULN,
behalve bij patiënten met congenitale bilirubinemie, zoals het syndroom van
Gilbert (direct bilirubine <= 2,0 x ULN);g. Verwachte creatinineklaring (CrCl) >=
30 ml / min. De creatinineklaring kan worden berekend met behulp van de
Cockcroft-Gault-formule (bijlage 8); of, eGFR (MRD; bijlage 9), of CKD-epi
formule of voor proefpersonen met over- of ondergewicht kan de CrCl worden
gemeten met een 24-uurs urineonderzoek met behulp van de formule in bijlage 8.
Indien de Cockcroft-Gault formule wordt gebruikt en de BMI (Body Mass Index) is
> of = 30 kg/m² moet het aangepaste gewicht gebruikt worden in de berekening
(Appendix 8 sectie 10.8. h. gecorrigeerd serumcalcium <= 13,5 mg / dl (<= 3,4 mM
/ l ); of vrij geïoniseerd calcium <= 6,5 mg / dl (<= 1,6 mM / l ) 6. Vrouwelijke
proefpersonen met reproductieve vruchtbaarheid moeten zich ertoe verbinden zich
voortdurend te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap of 2 methoden
voor betrouwbare anticonceptie tegelijk te gebruiken tijdens de
behandelingsperiode, tijdens eventuele onderbrekingen van de behandeling en
gedurende 3 maanden na de laatste dosis van een onderdeel van de
behandelingskuur. Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve
methode beschouwd als deze wordt gedefinieerd als het zich onthouden van
heteroseksuele gemeenschap gedurende de gehele periode van het risico dat
gepaard gaat met onderzoeksgeneesmiddel. Deze anticonceptiemethode moet een
zeer effectieve vorm van anticonceptie bevatten (afbinden van de eileiders,
spiraaltje (IUD), hormonaal [anticonceptiepil, injecties, hormonale pleisters,
vaginale ringen of implantaten] of vasectomie van de partner) en een
aanvullende effectieve anticonceptiemethode (gebruik van een latex of
synthetisch condoom door de man, pessarium of portiokapje). De anticonceptie
moet 4 weken voorafgaand aan de dosering beginnen. Betrouwbare anticonceptie is
geïndiceerd, zelfs als er sprake is van een voorgeschiedenis van
onvruchtbaarheid, tenzij door hysterectomie of bilaterale oöforectomie 7. Bij
een vrouw in de vruchtbare leeftijd moet bij de screening 2 negatieve serum- of
urinezwangerschapsonderzoeken zijn gedaan, de eerste binnen 10 tot 14 dagen
vóór de dosering en de tweede binnen 24 uur voorafgaand aan de dosering. Voor
vereisten binnen de behandelfase, raadpleeg onderdeel 5.3.8.Een vrouw moet
ermee akkoord gaan gedurende het onderzoek geen eicellen (rijpe eicellen,
ovocyten) te doneren ten behoeve van ondersteunde voortplanting en ook niet
gedurende 3 maanden na toediening van de laatste dosis van de
behandelingskuur.9. Mannelijke proefpersonen met reproductieve vruchtbaarheid,
die seksueel actief zijn met vrouwen met reproductieve vruchtbaarheid, moeten
altijd een latex of synthetisch condoom gebruiken gedurende het onderzoek en
gedurende 3 maanden na beëindiging van de onderzoeksbehandeling (ook na een
succesvolle vasectomie).10. Mannelijke proefpersonen met reproductieve
vruchtbaarheid mogen tijdens het onderzoek of tot 3 maanden na de laatste dosis
van de onderzoeksbehandeling geen sperma doneren.Zie het protocol voor een
complete lijst met inculsie criteria.

Elke mogelijke proefpersoon die voldoet aan een van de volgende criteria wordt
uitgesloten van deelname aan dit onderzoek.1. Frailty index (meting van de
kwetsbaarheid) van >= 2 volgens de Myeloma Geriatric Assessment score. 2.
Voorafgaande behandeling voor multipel myeloom anders dan een korte
corticosteroïdenkuur (niet meer dan 40 mg dexamethason of gelijkwaardig per
dag, totaal
160 mg dexamethason of gelijkwaardig).3. Voorafgaande of gelijktijdige
invasieve maligniteit (anders dan multipel myeloom) binnen 5 jaar na
randomisatie (uitzonderingen zijn adequaat behandeld basale cel- of
plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de cervix of borst of
andere niet¬-invasieve laesies die naar mening van de onderzoeker, in
samenspraak met de medische monitor van de opdrachtgever, wordt beschouwd als
genezen met minimaal risico op herhaling binnen 3 jaar).4. Perifere neuropathie
of neuropathische pijn met een ernstigheidsgraad van 2 of hoger, zoals
gedefinieerd door versie 5 van de National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE).5. Focale Bestralingstherapie binnen 14
dagen na randomisatie met uitzondering van palliatieve radiotherapie voor
symptomatische pijnbehandeling. Radiotherapie binnen de 14 dagen voor
randomizatie op meetbare extramedullaire plasmacytomas is niet toegelaten zelfs
in een palliatieve setting voor symptomatische behandeling.6. Plasmaferese
binnen 28 dagen na randomisatie.7. Klinische verschijnselen van meningeale
betrokkenheid van multipel myeloom.8. Chronische obstructieve longziekte (COPD)
met een geforceerd expiratievolume binnen 1 seconde (FEV1) < 50% van de
voorspelde waarde (FEV1-tests zijn vereist voor personen die worden verdacht
voor COPD).9. Matige of ernstige aanhoudende astma binnen 2 jaar of
ongecontroleerde astma van elke classificatie, ongecontroleerde astma van elke
classificatie. Proefpersonen die momenteel lijden aan gecontroleerde periodieke
astma of gecontroleerde milde aanhoudende astma kunnen aan het onderzoek
deelnemen.10. Indien bij de proefpersoon sprake is van een van de volgende
situaties:
a. Bekende seropositiviteit voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
b. Seropositiviteit voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor
het hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg]). Proefpersonen met een opgeloste
infectie (dwz personen die HBsAg negatief zijn, maar positief zijn voor
antilichamen tegen totale hepatitis-B-kernantigeen [anti-HBc] en of
antilichamen tegen hepatitis-B-oppervlakte-antigeen [anti-HB's]) moeten worden
onderzocht met behulp van realtime polymerasekettingreactie (PCR) -meting van
hepatitis B visrus (HBV) DNA-niveaus. Proefpersonen die PCR-positief zijn,
worden uitgesloten van deelname. UITZONDERING: Proefpersonen met serologische
bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatiepositiviteit (anti-HBs) als de enige
serologische marker) EN een bekende voorgeschiedenis van eerdere HBV-vaccinatie
hoeven niet met PCR op HBV-DNA te worden getest.
c. Bekende seropositiviteit voor het hepatitis C-virus (HCV,
anti-HCV-antilichaampositief of HCV-RNA-kwantitatieve test), behalve in de
setting van een aanhoudende virologische respons (SVR), gedefinieerd als
aviremie, ten minste 12 weken na het doorlopen van de antivirale
behandeling.11. Gelijktijdige medische of psychische aandoeningen of ziekte
(zoals maar niet beperkt tot systemische amyloidose, POEMS, actieve systemische
infectie, ongecontroleerde diabetes, acute diffuse infiltratieve longzoekte)
die waarschijnlijk de onderzoeksprocedures of -resultaten verstoren, of die,
naar de mening van de onderzoeker, een gevaar vormen als de proefpersoon wordt
opgenomen in het onderzoek.12. Klinisch significante cardiovasculaire
aandoening, waaronder:
• Myocardinfarct binnen 6 maanden voor ondertekening van het ICF, of onstabiele
of ongecontroleerde ziekte/aandoeningen gerelateerd aan of van invloed op de
hartfunctie (bijv. instabiele angina pectoris, congestief hartfalen, New York
Heart Association Class III-IV; bijlage 18
• Ongecontroleerde hartritmestoornis of klinisch significante ECG-afwijkingen
• 12-afleidingen-ecg bij screening laat een baseline QT-interval zien zoals
gecorrigeerd met behulp van de formule Frederica (QTcF) van > 470 msec13. Een
patiënt die een krachtige CYP3A4-inductor hebben gebruikt binnen 5
halfwaardetijden voorafgaand aan randomisatie14. Allergie, overgevoeligheid of
intolerantie voor boron of mannitol, corticosteroïden, monoklonale antilichamen
of menselijke eiwitten of hulpstoffen daarvan (zie de Investigator's Brochure),
of gevoeligheid voor van zoogdieren afgeleide producten of lenalidomide.
tex of synthetisch condoom door