ICRA (Verbeteren van respons op checkpoint-blokkade in vergevorderde blaaskanker), een adaptieve klinische studie om de effectiviteit van wekelijkse toediening van paclitaxel in combinatie met tremelimumab met of zonder durvalumab (MEDI4736) te bepalen.

Hoewel een deel van de patienten met urotheelcelcarcinoom een duurzame respons
laat zien op behandeling met anti-PD(L)1, reageert het merendeel van de
patiënten niet of nauwelijks op deze behandeling. Een voorname reden zou kunnen
zijn dat deze patiënten niet reageren op de behandeling omdat de tumor
micro-environment onvoldoende geprimed is om het immuunsysteem te activeren, of
door andere beperkende stappen in deze 'immuniteitscyclus'. Behandeling met
conventionele chemotherapie (paclitaxel) en anti-CTLA4 (tremelimumab) zou
T-cell priming kunnen verbeteren, nieuwe tumor-neo-antigenen kunnen vrijmaken
welke herkend kunnen worden en het micro-milieu van de tumor meer toegankelijk
kunnen maken voor immuuncellen.

Het primaire doel is om de werkzaamheid van de eerder genoemde behandelschema's
te bepalen aan de hand van de objective response rate (ORR). Er worden 2 nieuwe
immuuntherapie behandelschema's vergeleken met een controlegroep. Op deze
manier hopen we een nieuwe lijn van behandeling toe te voegen voor stadium 4
urotheelcelcarcinoom patiënten voor wie geen reguliere behandelopties meer
zijn, en daarnaast de uitkomsten van immuuntherapie in deze groep patiënten te
verbeteren.

Dit onderzoek is een multi-center, gerandomiseerde studie bestaande uit 2 fasen
en in totaal N=53. Gedurende de 'run-in safety' fase (1b) wordt bekeken of
patienten paclitaxel in combinatie met enerzijds een hoge concentratie
tremelimumab of anderzijds een eenmalige dosis tremelimumab in combinatie met
durvalumab goed verdragen. Tijdens de experimentele fase (2) willen we de
werkzaamheid testen van deze twee nieuwe behandelschema*s.

Fase 1b: R1 en R2 n=2x3 patiënten zullen starten met 6 cycli paclitaxel (70 mg/m2) gevolgd door respectievelijk 7x 75mg of 225mg tremelimumab (totaal 12 maanden). Vervolgens zullen n=2x3 patiënten worden gerandomiseerd over 2 armen; - arm R3a (n=3) zullen starten met 6 cycli paclitaxel (70 mg/m2) gevolgd door 7x 750mg tremelimumab (gedurende in totaal 10 maanden). - arm R3b (n=3) zullen starten met 6 cycli paclitaxel (70 mg/m2) gevolgd door 12x 1500mg durvalumab waarvan de eerste 4 cycli ook 75mg tremelimumab wordt gegeven (totaal 12 maanden) - arm R4 (n=3) zullen starten met 6 cycli paclitaxel (70 mg/m2) gevolgd door 12x 1500mg durvalumab waarbij de eerste cyclus ook 300mg tremelimumab wordt gegeven. *Indien de toxiciteit acceptabel is, worden arm R3a en arm 4 doorgezet in arm A en arm B Fase 2: n=38 patiënten zullen worden gerandomiseerd over 3 armen; - arm A (n=3+9) zullen starten met 6 cycli paclitaxel (70 mg/m2) gevolgd door 7x 750mg tremelimumab (gedurende in totaal 10 maanden). - arm B (n=3+9) zullen starten met 6 cycli paclitaxel (70 mg/m2) gevolgd door 12x 1500mg durvalumab waarbij de eerste cyclus ook 300mg tremelimumab wordt gegeven. - arm C (n=12) ontvangen 7x 750mg tremelimumab (gedurende 10 maanden) De arm die de beste respons laat zien zal worden uitgebreid met 8 patiënten naar n=20.

Patiënten leggen gedurende 12 maanden ongeveer 25 bezoeken af aan het
ziekenhuis. Hier zal regelmatig bloed worden afgenomen en CT-scans worden
gemaakt om de ziekte-progressie te beoordelen. Verder hebben patiënten kans op
immuun-gemedieerde bijwerkingen zoals wordt gezien bij
(combinatie)-immuuntherapie, en kans op bijwerkingen van paclitaxel. Verder is
er nog een kleine kans op Infusiegerelateerde bijwerkingen en wordt er heel
zelden een bloeding, hematoom of infectie waargenomen bij het verrichten van
een biopsie of venapunctie.