Het primaire doel van deze studie is om de voortgezette behandeling met het studiegeneesmiddel sonlicromanol mogelijk te maken in patiënten die de studie KH176-202 hebben afgerond, en te onderzoeken of de behandeling met het studiegeneesmiddel…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Congenitale en erfelijke aandoeningen NEG
- Neurologische aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Aandoening
mitochondriale aandoeningen
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Frequentie van opkomende bijwerkingen (TEAE's) tijdens de
behandelingsperiode met sonlicromanol.
- Veranderingen van baseline tot elk beoordelingsbezoek in de vitale functies,
ECG-parameters, laboratoriumparameters (chemie, hematologie, urineonderzoek).
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire werkzaamheids uitkomstmaten:
Veranderingen van baseline gemeten op pre-dosis Dag 1) tot elk onderzoeksbezoek
in de volgende domeinen van cognitief functioneren:
• de aandachtsdomein score van cognitief functioneren, zoals beoordeeld door de
visuele identificatietest van de Cogstate geautomatiseerde cognitieve
testbatterij
• uitvoerend functioneren
• werkgeheugen
• psychomotorische functie
• visueel leren
• verbaal leren
Veranderingen van baseline tot elk bezoek in:
• Veranderingen van baseline tot elk bezoek in:
• Alertheid (Test of Attentional Performance (TAP))
• Angst en depressieve symptomen (Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS),
aangevuld met een Beck Depressie Index (BDI)
• NMDAS-score (Newcastle Mitochondrial Disease Scale for Adults)
• Aantal hoofdpijndagen, intensiteit en duur en medicatie om hoofdpijn te
verlichten
• Horen (Pure Tone Audiometry (PTA)) en Spraak Audiometrie)
• Geuridentificatietest (University of Pennsylvania Smell Identification Test
(UPSIT))
• Cognitive Failure Questionnaire (CFQ)
• Vermoeidheid (Neuro-Quality of Life)
• Vijf keer Sit-to-Stand-test (5xSST)
• Mini-Balance Evaluation Systems Test (Mini-BESTest)
• Handgreepsterkte (HS)
• HbA1c
• Gemiddelde dagelijkse insulinedosis (gewogen gemiddelde dagelijkse dosis over
periodes van 0-3, 3-6, 6-9, 9-12, 12-15 en 15-18 maanden)
• Gemiddelde dagelijkse dosis orale antidiabetica (gewogen gemiddelde
dagelijkse dosis over perioden van 0-3, 3-6, 6-9, 9-12,12-15 en 15-18 maanden)
• Pijn (Verkorte McGill Pain-vragenlijst (SF-MPQ))
• Kwaliteit van leven (RAND Short Form-36 (SF-36))
• Door de arts gescoorde Global Impression of Change (CGIC)
• Door de patiënt gescoorde Global Impression of Change (PGIC)
• Door de patiënt gescoorde impressie van verandering op door de patiënt
geïdentificeerde drie meest vervelende symptomen veroorzaakt door
mitochondriale ziekte (Most Bothersome Symptom Assessment (MBSA)).
Andere eindpunten:
• Percentage patiënten met post-baseline-beëindiging van 1 of meer antidiabetica
• Percentage patiënten dat na de baseline startte met 1 of meer antidiabetica
• Metabolomics en biomarker in plasma en urine
• EQ-5D-5L
• Farmacokinetische eigenschappen.
Achtergrond van het onderzoek
Mitochondriële ziekten, geschatte prevalentie 1 bij 4.300 volwassenen, worden
veroorzaakt door pathogene mutaties in genen die uiteindelijk coderen voor
mitochondriale eiwitten van de verschillende enzymcomplexen van de OXPHOS. Van
deze mutaties is de 3243>G nucleotide verandering in het mitochondrisch
gecodeerde transfer RNALeu (UUR) leucine 1 gen (MT TL 1) het meest voorkomend.
Wanneer mitochondria defect zijn, kan dit resulteren in een breed scala van
ernstige en progressieve ziekten, vooral in energie-veeleisende weefsels zoals
de spieren en hersenen. Tekenen en symptomen van mitochondriale ziekten kunnen
daarom een verscheidenheid aan symptomen omvatten zoals vermoeidheid,
inspanningstolerantie, spierzwakte, en ataxie, hartfalen, doofheid, blindheid,
onvolgroeide groei en cognitieve leerstoornissen.
Ondanks de vooruitgang in het begrip van mitochondriale aandoeningen, zijn de
behandelingsopties uiterst beperkt en tot op heden grotendeels ondersteunend.
Daarom is er een dringende behoefte aan nieuwe behandelingen. Sonlicromanol,
een farmaceutisch ingrediënt (API), is een oraal biologisch beschikbaar klein
molecuul in ontwikkeling voor de behandeling van deze aandoeningen.
Sonlicromanol fungeert als een krachtig intracellulair redox modulerend middel
gericht op de reactieve zuurstofspecies zoals aangetoond in een aantal in vitro
en in vivo assays. Een eerdere fase II studie toonde positieve effecten van
sonlicromanol op alertheid en stemming.
Het hoofddoel van de huidige studie is om een voortgezette behandeling met
sonlicromanol mogelijk te maken voor patiënten die de KH176-202 studie hebben
voltooid. Aangezien sonlicromanol naar verwachting een chronische behandeling
zal zijn zal deze studie de veiligheid op lange termijn onderzoeken. Daartoe
zal de hoogste dosis sonlicromanol van 100 mg tweemaal daags (veilig en goed
verdragen door de doelgroep in studie KH176-201) gebruiken als initiële dosis,
toe te dienen gedurende 12 maanden (minimaal 365 dagen) en gedurende een
additionele behandelperiode van 6 maanden waardoor de totale behandelduur 18
maanden bedraagt. Studie KH176-202 gebruikt doses van 50 mg tweemaal daags en
100 mg tweemaal daags. Momenteel is deze studie nog steeds geblindeerd, maar
een beoordeling van geblindeerde veiligheidsgegevens suggereert dat deze doses
goed worden verdragen.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van deze studie is om de voortgezette behandeling met het
studiegeneesmiddel sonlicromanol mogelijk te maken in patiënten die de studie
KH176-202 hebben afgerond, en te onderzoeken of de behandeling met het
studiegeneesmiddel sonlicromanol veilig blijft gedurende een behandelperiode
van 12 maanden bij proefpersonen met deze mitochondriale ziekte (*primaire
doelstelling*).
De verkennende, secundaire, doelstellingen van deze studie zijn het onderzoeken
van de werkzaamheid van sonlicromanol op verschillende ziektesymptomen die
verband houden met de m.3243A> G-mutatie, onder andere op het vermogen van
patiënten om kennis en informatie te verwerken (cognitief functioneren) en
diverse andere parameters van functioneren, zoals gehoorverlies,
spraakverstaan, reukvermogen, geestelijke toestand, vermoeidheid,
uithoudingsvermogen, kracht, pijn, kwaliteit van leven en de status van de
ziekte (*secundaire doelstelling*).
Daarnaast wordt, als additionele doelstelling, de veiligheid en werkzaamheid
van sonlicromanol op langere termijn beoordeeld gedurende een extra 6-maanden
behandelperiode door de bepaling van dezelfde veiligheids- en
werkzaamheidsparameters als die welke worden gebruikt voor de primaire en
secundaire doelstellingen voor de 12 maanden behandelperiode. De totale
onderzoek behandelingsduur is daarmee 18 maanden (zie protocol sectie 2.
*Objectives*).
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, multi-center vervolgonderzoek studie naar de lange
termijn veiligheid en effectiviteit van sonlicromanol bij proefpersonen met een
genetisch bevestigde mitochondriale DNA tRNALeu(UUR) m.3243A>G-mutatie die de
studie KH176-202 (NL68866.091.19) hebben voltooid. De proefpersonen worden
gedurende een periode van 18 maanden behandeld met sonlicromanol 100 mg BID of
sonlicromanol 50 mg BID (zoals bepaald door de onderzoeker op basis van
veiligheids- / verdraagbaarheidsoverwegingen), waardoor een voortgezette
behandeling met sonlicromanol na onderzoek KH176-202 wordt gegarandeerd
Na afronding van dit onderzoek blijft de studiemedicatie beschikbaar voor de
patiënt totdat de studiemedicatie is goedgekeurd en de vergoedingsvoorwaarden
via de zorgverzekeraars van toepassing zijn, tenzij de ontwikkeling van de
studiemedicatie wordt gestaakt.
Een laatste vervolgbezoek is gepland 4 weken na de inname van de laatste dosis
studiemedicatie voor patiënten die niet de behandeling met sonlicromanol niet
voortzetten na afloop van de studie.
Primaire veiligheidsgegevens en secundaire werkzaamheidsgegevens zullen elke
drie maanden worden gecontroleerd en beoordeeld door een onafhankelijke Data
Safety Monitoring Board (DSMB) om mogelijke risico's en voordelen te evalueren.
Op basis van de waargenomen benefit-risk balans (voordeel / risico) zal de
DSMB de Sponsor aanbevelingen doen met betrekking tot de toekomstige uitvoering
van het onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten zullen gedurende een periode van 18 maanden een behandeling van tweemaal daags 100 mg sonlicromanol ontvangen. In het geval van bijwerkingen of een klinische noodzaak kan de onderzoeker de dagelijkse dosis (tijdelijk) verlagen tot 50 mg tweemaal daags.
Inschatting van belasting en risico
Risico's verbonden aan de deelname aan deze studie zijn de mogelijkheid op
ongunstige reacties op de studiemedicatie, gelijktijdige medicatie, invasieve
onderzoeksprocedures zoals bloedafnames en de risico's gerelateerd aan het
ondergaan van de verschillende studie-procedures zoals de ECG registraties en
het testen van de zintuigen. Het risico op het testen van zintuigen wordt
echter als zeer laag ingeschat. Aan de uitvoer van de verschillende
testen/vragenlijsten zijn geen risico's verbonden. De deelnemer kan zich echter
tijdens de testen gefrustreerd voelen en de testen kunnen progressie
(verergering) van de ziekte aantonen, wat verontrustend kan zijn. De meest
voorkomende adverse events geassocieerd aan sonlicromanol, waargenomen in
klinische studies, zijn abnormale hartslag en in zeer hoge doses (20 keer hoger
dan gebruikt in deze studie) duizeligheid en een vreemd gevoel rond de mond
(bijvoorbeeld tinteling gevoel, gevoelloosheid). Toediening van de in dit
onderzoek gebruikte dosering (max.100mg sonlicromanol tweemaal daags) was in
eerdere onderzoeken over het algemeen veilig en werd goed verdragen.
Verwacht wordt dat deze studie de patiëntenpopulatie van deze mitochondriale
aandoeningen ten goede zal komen door de ontwikkeling van een nieuwe therapie
te bevorderen en meer informatie te verstrekken aan mensen die potentiële
behandelingen voor mitochondriale ziekten onderzoeken.
Publiek
Transistorweg 5C 15
Nijmegen 6534 AT
NL
Wetenschappelijk
Transistorweg 5C 15
Nijmegen 6534 AT
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder bij screening
2. Vermogen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
voorafgaand aan de screeningsevaluaties.
3. Voldoen aan alle inclusie- en exclusiecriteria en de volledige
behandelingsperiode van studie KH176-202 hebben voltooid.
4. Ziekte-geschikte fysieke en mentale gezondheid zoals vastgesteld tijdens
screening dmv medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, registratie van ECG
en vitale functies, en resultaten van klinische chemie en hematologische testen
zoals beoordeeld door de onderzoeker.
5. Geobjectiveerde Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) >=45%
(echocardiografie of anderszins). 6. Wanddikte linkerventrikel (LV) <=15 mm. 7.
Linkeratrium dilatatie <= 40 ml / m2. Opmerking: het is niet nodig om
LV-parameters te testen (criteria # 5, # 6, # 7) als er gunstige
echocardiografie (of anderszins) resultaten van minder dan 13 maanden
voorafgaand aan screening beschikbaar zijn.
8. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om zeer effectieve
anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de gehele studie, d.w.z.
gecombineerde (oestrogeen- en progestageen bevattende) orale, intravaginale of
transdermale hormonale anticonceptie die gepaard gaat met remming van de
ovulatie; orale, injecteerbare of implanteerbare hormonale anticonceptie met
alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie; gebruik van een
spiraaltje; een intra-uterien hormoonafgiftesysteem, bilaterale
eileidersocclusie en vasectomie van de partner. Elke hormonale
anticonceptiemethode moet worden aangevuld met een barrièremethode (bij
voorkeur mannencondoom). Vasectomie van de partner wordt beschouwd als een zeer
effectieve anticonceptie methode, op voorwaarde dat de partner de enige
seksuele partner van de patiënt is en dat de vasectomie-partner een medische
bevestiging van het slagen van de ingreep heeft ontvangen.
Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als
deze wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang gedurende de
gehele risicoperiode die aan de studiebehandelingen is verbonden. De
betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot
de duur van de klinische studie en de geprefereerde en gebruikelijke
levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender,
ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen
aanvaardbare anticonceptiemethoden.
Opmerking 1: Natuurlijke methoden voor gezinsplanning, vrouwencondoom,
cervicale kap of pessarium worden in de context van deze studie niet als
adequate anticonceptiemethoden beschouwd.
Opmerking 2: Om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd, moeten potentiële
vrouwelijke proefpersonen gedurende ten minste twee jaar postmenopauzaal zijn
of gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening operatief zijn
gesteriliseerd (bilaterale tubaligatie, hysterectomie of bilaterale
ovariëctomie).
Opmerking 3: Sonlicromanol is niet-genotoxisch gebleken, beoordeeld op basis
van de Ames-test, Chromosomal Aberration-test en in vivo Micronucleus-test.
Bovendien is een aanzienlijke systemische blootstelling van de blootstelling
aan (~ 2,5 ml) sperma uiterst onwaarschijnlijk. Echter, totdat reproductie
toxicologische onderzoeken hebben bevestigd dat sonlicromanol de normale
reproductie bij volwassen mannetjes en vrouwtjes niet nadelig beïnvloedt en ook
ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen veroorzaakt, moeten de volgende
anticonceptiemaatregelen in acht worden genomen:
• mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd
moeten bereid zijn condooms te gebruiken tijdens het hele onderzoek.
• vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd van mannelijke proefpersonen
moeten bereid zijn om geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het
hele onderzoek, dwz een hormonale anticonceptiemethode (pil, vaginale ring,
pleister, implantaat, injecteerbaar, hormoonmedicijn spiraaltje) of een
spiraaltje.
9. In staat om te voldoen aan de studievereisten, inclusief het slikken van
studiemedicatie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Chirurgie van het maagdarmkanaal die opname kan verstoren.
2. Behandeling met een onderzoeksproduct (behalve sonlicromanol) binnen 3
maanden of 5 maal de halfwaardetijd van het onderzoeksproduct (afhankelijk van
welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie.
3. Gedocumenteerde geschiedenis van ventriculaire tachycardie (HR> 110 slagen /
min), PVC-last >=5% of Mobitz II AV-blok overdag op een van de
Holter-beoordelingen in het KH176-202-onderzoek of in de medische geschiedenis.
4. Geschiedenis van acuut hartfalen, (familie) geschiedenis van onverklaarbare
syncope of aangeboren lang en kort QT-syndroom of plotselinge dood.
5. Klinisch relevant abnormaal laboratorium, vitale functies of lichamelijke of
geestelijke gezondheid; a) Aspartaataminotransferase (ASAT) of
alanineaminotransferase (ALAT)> 3 x bovengrens van normaal (ULN), of
bilirubine> 3 x ULN bij screening. Als een patiënt ASAT of ALAT> 3 x ULN maar
<3,5 x ULN heeft, is herbeoordeling toegestaan naar goeddunken van de
onderzoeker. b) Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <= 60 ml / min volgens
de CKD-EPI-formule bij screening. c) Systolische bloeddruk> 150 mmHg bij
screening of baseline. d) Alle andere klinisch relevante parameters bij
screening of baseline zoals beoordeeld door de onderzoeker.
6. Klinisch relevante abnormale ECG of hartfunctie, gedefinieerd als ST-segment
elevatie> 1 mm in I, II, III, aVL, aVF, V3, V4, V5, V6; > 2 mm in V1, V2; QTc>
450 ms (lokaal, machinaal gemiddelde QTc van drievoudige ECG-opname> 450 ms
voor mannelijke proefpersonen; gemiddelde QTc van drievoudige ECG-opname> 470
ms voor vrouwelijke proefpersonen (diagram-aflezing), T-top inversie in> 1
opeenvolgende lead.
7. Hyperkaliëmie van het serum (> 5,0 mEq / L).
8. Hypokaliëmie van het serum (<3,5 mEq / L).
9. Geschiedenis van ischemische hartziekte.
10. Symptomatisch hartfalen.
11. Klinisch relevante aorta en / of mitralisklep afwijking zoals beoordeeld
door de onderzoeker.
12. Zwangerschap of borstvoeding (vrouwen).
13. Geschiedenis van overgevoeligheid of intolerantie voor een van de
componenten van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Medische geschiedenis van drugsmisbruik (illegale drugs zoals
cannabinoïden, amfetaminen, cocaïne, opiaten of problematisch gebruik van
voorgeschreven medicijnen zoals benzodiazepines, opiaten).
15. Het gebruik van een van de volgende medicatie en / of supplementen binnen 4
weken of 5 maal de halfwaardetijd (welke van de twee het langst is) voorafgaand
aan de eerste dosering van de studiemedicatie:
a. (multi) vitamines, co-enzym Q10, vitamine E, riboflavine en
antioxidantensupplementen (inclusief, maar niet beperkt tot idebenone /
EPI-743, mitoQ of alternatieve namen voor soortgelijke producten); tenzij
stabiel gedurende ten minste één maand vóór de eerste dosering en stabiel
blijvend gedurende het onderzoek.
b. elke medicatie die de mitochondriale werking negatief beïnvloedt (inclusief
maar niet beperkt tot valproïnezuur, glitazonen, statines, antivirale middelen,
amiodaron en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)), tenzij
stabiel gedurende ten minste één maand voor de eerste dosering en stabiel
blijvend gedurende de studie.
Opmerking: Dus: mitoQ en alle medicatie die de mitochondriale werking negatief
beïnvloedt, zijn toegestaan zolang de dosis stabiel is geweest gedurende ten
minste één maand voorafgaand aan de eerste dosering en stabiel blijft gedurende
het onderzoek.
c. alle sterke cytochroom P450 (CYP) 3A4-remmers (alle *conazolen-
antischimmelmiddelen*, antivirale middelen tegen HIV, grapefruit).
d. sterke CYP3A4-inductoren (inclusief antivirale middelen tegen HIV,
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid,
pioglitazon, troglitazon).
e. elk medicijn waarvan bekend is dat het de cardiale repolarisatie beïnvloedt,
tenzij het QTc-interval bij screening normaal is tijdens een stabiele
behandeling gedurende een periode van twee weken, of 5 halfwaardetijden van het
medicijn en zijn belangrijkste metaboliet(en), afhankelijk van welke periode
het kortst is (alle antipsychotica, verschillende antidepressiva, bijv. nor- /
amitriptyline, fluoxetine, anti-emetica: domperidon, granisetron, ondansetron).
Zie https://crediblemeds.org voor een volledige lijst.
f. elke medicatie die wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 met een smalle
therapeutische breedte. Ter referentie: KNMP Kennisbank
(https://www.knmp.nl/producten/knmp-kennisbank/inloggen-knmp-kennisbank).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-000832-23-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04604548 |
| CCMO | NL73386.091.20 |