Het orofaryngeale microbioom en metaboloom als nieuwe biomarker voor ziekteprogressie, behandelrespons en prognose bij patienten met een plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied; een pilot studie.

Het menselijke microbiota wordt gedefinieerd als het collectief van
micro-organismen dat in het menselijk lichaam of de oppervlakken ervan
verblijft. Het "microbioom" slaat op de genomen van deze groep
micro-organismen. Microbiële onbalans (dysbiose) op of in het lichaam kan de
oncogenese, tumorprogressie en respons op kankertherapie beïnvloeden. In de
eerste plaats kunnen risicofactoren voor dysbiose, zoals antibioticagebruik,
roken, slechte voeding en alcoholgebruik, ook de direct de carcinogenese
bevorderen. Ten tweede kan een veranderde darmflora invloed hebben op de
incidentie en progressie van zowel darmtumoren als extra-intestinale vormen van
kanker. Mucosale microben kunnen verschillende mmuunmodulerende effecten
uitoefenen. Gesegmenteerde filamenteuze bacteriën, die de darmslijmlaag kunnen
doorbreken en zich hechten aan intestinale epitheliale cellen (IEC's), zijn een
krachtige inductor van T-helper 17-cellen en bijvoorbeeld Helicobacter pylori
kan leiden tot een toename van loco-regionale Tregs3,4 .

Tijdens de behandeling van kanker kunnen bestraling of medicijngebruik toxische
effecten op bacteriën uitoefenen, waardoor het dysbiose bevordert. Aan de
andere kant kan de (darm) microbiota de therapeutische werkzaamheid en
bijwerkingen van kankergeneesmiddelen beïnvloeden via farmacodynamica en
immunologische mechanismen. Recent werk heeft aangetoond dat darmmicroben
interfereren met tumorreacties op chemotherapie en anti-PD1 of anti-CTLA4
immunotherapie.

"Omic" -technologieën beogen de moleculen waaruit een cel, weefsel of organisme
bestaat, volledig te bestuderen. Het primaire doel van deze holistische
benadering is de detectie van moleculen in een biologisch monster, op een
niet-gerichte en onbevooroordeelde manier. Van alle "omic" -technologieën heeft
metabolomics de nauwste link met de fenotypes van biologische systemen. De
analyse van het metaboloom van een cel, een weefsel, een biovloeistof of een
organisme heeft tot doel veranderingen in biochemische netwerken te
identificeren. Van orale ziekten is bekend dat ze nauw verbonden zijn met het
orale biofilmmetabolisme. De verzameling van speekselmonsters is goedkoop en
niet-invasief, en biedt een groot potentieel voor ontdekking van biomarkers.
Desondanks is er nog maar weinig bekend over de metabole samenstelling en
veranderingen in speekselmonsters bij kankerpatienten. Een beter begrip van de
dynamiek van het metaboloom in associatie met de microbioomsamenstelling is
mogelijk essentieel voor het ophelderen van complexe pathogene mechanismen,
zoals kanker of aan dysbiose gerelateerde aandoeningen. In eerste instantie zal
de detectie van metabole veranderingen een vollediger begrip van
ziekteprogressie mogelijk maken, de evaluatie van therapeutische resultaten
mogelijk maken en tegelijkertijd licht werpen op het kankermetabolisme, de
betrokkenheid van het orale microbioom en hun wisselwerking. Op de lange
termijn zou een vollediger begrip van deze wijzigingen kunnen bijdragen aan de
ontwikkeling van gepersonaliseerde diagnoses, het verbeteren van de veiligheid
en werkzaamheid van de behandeling en het bevorderen van gepersonaliseerde
therapie.

De mondholte herbergt meer dan 700 bacteriesoorten en is het een van de
dichtstbevolkte gebieden van het menselijk lichaam met microben. De mondholte
bevat vele gedeelde microben onder niet-verwante individuen en biedt een ideale
bron voor ontdekkingen van biomarkers. De mondholte omvat verschillende
afzonderlijke habitats, zoals de tandzijde / gingiva, tong, amandelen en
orofarynx, elk met afzonderlijke microbiota. Verschillen in bacteriële en
virale samenstelling zijn beschreven voor orale kankers in een enkele
patiëntenserie, die potentieel kunnen dienen als biomarker voor orale kanker.
Het microbioom, het metaboloom en het mogelijke effect op de behandeling van
hoofd-halskanker zijn nooit eerder bestudeerd. De goede bereikbaarheid van het
orale gebied maakt analyses mogelijk van de verbinding tussen het micro- en het
metaboloom op een niet-invasieve manier.

Eerder onderzoek suggereert een sleutelrol voor microbiome- en
metaboloomanalyses in tumorrespons op behandeling. De resultaten van deze
studie kunnen gevolgen hebben voor de ontwikkeling van nieuwe biomarkers voor
de voorspelling van de behandelingsrespons en de klinische uitkomst bij hoofd-
en halskanker.

Primair:
- Het bepalen van het verschil in het orale en intestinale micro- en metaboloom
bij patiënten met hoofd-halskanker vergeleken met gezonde mensen.
- De dynamiek van het orale en intestinale meta- en microbioom tijdens en na
behandeling met verschillende modaliteiten definiëren.

Secundair:
- Bovenstaande correleren met klinische parameters alsmede beeldvormende en
pathologische data.

Dit is een prospectieve, observationele cohortstudie in twee centra (NKI-AVL
en LUMC). Er zal geen randomisatie of verblinding zijn.

Het afnemen van swabs tijdens een routine lichamelijk onderzoek of routine
algemene anesthesie (in geval van een operatie), zal nauwelijks een extra
belasting voor de patiënt veroorzaken. Het risico van uitstrijkjes en fecale
monsters is verwaarloosbaar. Patiënten verzamelen thuis ontlasting met behulp
van een ontlastingverzamelkit en leveren het monster in tijdens hun
gebruikelijke ziekenhuisbezoeken. Deze procedure wordt als eenvoudig en
niet-invasief beschouwd.
Na de operatie wordt het weefsel standaard gefixeerd in formaldehyde voor
pathologie. Een gedeelte wordt stikstofgevroren voor metaboloomanalyses met
weefselmassaspectrometrie. Dit levert geen extra belasting voor de patiënt op
en omvat alleen een extra behandeling van het chirurgische monster.
De deelname van een patiënt aan deze studie heeft geen invloed op de
behandeling die de patiënt krijgt. De deelnemende patiënt zal er zelf ook geen
voordeel van ondervinden. De gegevens die in dit onderzoek zullen worden
verzameld, zullen de algemene populatie van kankerpatiënten ten goede kunnen
komen, aangezien ze kunnen helpen ingewikkelde onderzoeksvragen op het gebied
van chemische immunologie en oncologie te beantwoorden.