Doelgerichte behandeling met glucocorticoïden bij PTSS patiënten met stress-as ontregeling ter verbetering van veiligheidsleren

Posttraumatische stressstoornis (PTSS) is een veel voorkomende en slopende
psychiatrische stoornis die optreedt na ervaring met ernstig verontrustend en
levensbedreigend trauma. Eerstelijnsbehandelingen voor PTSS zijn traumagerichte
psychotherapieën, die zijn gebaseerd op het uitdoven van geconditioneerde angst
door opnieuw bloot te stellen aan traumagerelateerde herinneringen. Hoewel deze
behandelingen over het algemeen effectief zijn, wordt geschat dat 30-50% van de
patiënten onvoldoende profiteert van deze behandelingen, mede omdat terugkeer
van angst vaak voorkomt. De afbakening van deze subgroep lijkt een grote
uitdaging te zijn, en angst- en stressgerelateerde biologische markers kunnen
hierin een kans bieden.

De hypothalamus-hypofyse-bijnier as (stress-as) wordt geactiveerd als reactie
op stress om het individu te helpen omgaan met de stressvolle situatie. Hieruit
volgt de afgifte van het glucocorticoïde stresshormoon cortisol. Individuen met
PTSS bleken volgens eerder onderzoek al lagere circulerende cortisolspiegels te
vertonen als gevolg van een verhoogde gevoeligheid van de negatieve
feedbackloop in de stress-as. Het blijkt echter dat niet alle PTSS-patiënten
deze ontregeling van de stress-as vertonen. Gen-omgevingsinteracties kunnen via
epigenetische mechanismen bijdragen aan verschillen in glucocorticoïde
signalering. Vooral methylering van de genen die coderen voor de
glucocorticoïde receptor (NR3C1) en een co-chaperonne die de gevoeligheid ervan
regelt (FKBP5) speelt volgens eerdere bevindingen een rol bij trauma in de
vroege jeugd en dit vereist verder onderzoek bij patiëntenpopulaties.

Personen met PTSS kunnen ook tekortkomingen vertonen in angstgerelateerde
leerprocessen, met name wat betreft het coderen en oproepen van
veiligheidsherinneringen na 'uitdoving van angst'. Belangrijk is dat
traumagerichte therapieën zijn gebaseerd op angst uitdovingsprocessen. Eerder
onderzoek bij dieren en bij gezonde populaties, en voorlopig klinisch
onderzoek, leveren allemaal veelbelovende bevindingen op over de toediening van
hydrocortison (synthetisch cortisol), omdat dit het veiligheidsleren lijkt te
verbeteren. Glucocorticoïden (inclusief hydrocortison) werken op
angstregulerende neurale circuits (waaronder de amygdala, ventromediale
prefrontale cortex (vmPFC), dorsale anterieure cingulate cortex (dACC) en
hippocampus) die een sleutelrol spelen bij emotionele modulatie van
geheugenprocessen en bieden zo een mechanisme voor het verbeteren van angst
uitdovingsprocessen. Belangrijk is dat deze circuits ook aangedaan lijken in
relatie tot PTSS, wat aansluit bij de dysregulatie in glucocorticoïde
signalering.

Samengevat suggereren eerdere bevindingen een mechanistisch model voor PTSS
waarin ontregelingen in glucocorticoïde signalering de angstregulerende neurale
circuits beïnvloeden die een sleutelrol spelen bij uitdoving van angst. In het
verlengde hiervan kunnen met name individuen die worden beïnvloed door
ontregeling in het functioneren van de stress-as onvoldoendeprofiteren van
bestaande PTSS-behandelingen en mogelijk leidt bij hen toediening van
glucocorticoìden tot een verbetering in veiligheidsleren. Er ontbreekt
momenteel echter een uitgebreide studie die mechanistisch bewijs levert als een
proof-of-concept, wat kritische hiaten in de kennis achterlaat.

In de voorgestelde studie willen we dit proof-of-concept leveren dat de
ontregeling van de stress-as bij PTSS-patiënten direct verband houdt met
stoornissen in het veiligheidsleren en veranderde onderliggende neurale
circuits, en dat daarom een **subgroep van PTSS-patiënten met ontregeling van
de stress-as vooral baat heeft bij glucocorticoïde aanvulling voor verbetered
veiligheidsleren via een mechanisme waarbij dit de sterkte (en mogelijk ook
generalisatie) van veiligheidsherinneringen vergroot. De voorgestelde studie
zal bestaan **uit twee substudies en de kritische hiaten in de kennis in het
onderzoeksveld aanpakken, wat een translationele inspanning zal opleveren wat
betreft personalisering van PTSS-behandeling.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516427-13-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Substudie A: Het primaire doel zal zijn om de verbanden tussen stress-as
verstoringen, jeugdtrauma (ELA) en epigenetische mechanismen te onderzoeken.
Bovendien zal deze substudie functioneren om deelnemers voor substudie B te
selecteren. Secundaire doelstellingen van deze studie zullen zijn om (i)
Stress-as ontregeling te vergelijken tussen de patiëntengroep (van individuen
met PTSS) en een controlegroep ter replicatie van eerdere bevindingen, en (ii)
Stress-as markers van behandelsucces identificeren binnen de groep patiënten
(wie allemaal traumagerichte therapie zullen ontvangen voor hun PTSS-symptomen,
maar wat geen deel uitmaakt van de huidige studie).

Substudie B: Het primaire doel zal zijn om te onderzoeken of de subgroep van
PTSS-patiënten met ontregeling van de stress-as vooral baat heeft bij
glucocorticoïde aanvulling (toediening van hydrocortison) ter verbetering van
veiligheidsleren. Secundaire doelstellingen zullen zijn om (i) te onderzoeken
of de patiëntengroep met ontregeling van de stress-as baseline beperkingen
vertoont in veiligheidsleren (ten opzichte van de patiëntengroep zonder
ontregeling van de stress-as), (ii) neurale mechanismen te onderzoeken die ten
grondslag liggen aan de uitdoving van angst, inclusief groepsverschillen en de
effect van hydrocortison op deze neurale mechanismen, en (iii) andere
groepsgerelateerde en medicatiegerelateerde verschillen in hersenstructuur en
-functie onderzoeken.

Substudie A bestaat uit twee sessies (in het behandelcentrum en Donders
Instituut) die zullen bestaan **uit (i) vragenlijsten, onder andere met
betrekking tot psychiatrische symptomen en jeugdtrauma, (ii) bloedafname (voor
informatie m.b.t. genen en methylatiestatus), (iii) speekselafname (voor
metingen van cortisolspiegels), en (iv) een stress uitdaging. Bovendien vereist
deze substudie een thuismeting van de stress-as functie met behulp van de de
lage dosis dexamethason-onderdrukkingstest (DST). De patiëntengroep (zie
*Onderzoekspopulatie) zal ook worden verzocht om een **korte online nameting in
te vullen met symptoomvragenlijsten en wat algemene informatie over eventuele
behandeling. Bovendien zullen met toestemming van de patiënt specifieke
vragenlijstgegevens en diagnostische informatie van het behandelcentrum
vertrouwelijk worden gedeeld met het onderzoeksteam.

Substudie B is een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde
klinische studie die het effect van behandeling met glucocorticoïden op
(mechanismen van) veiligheidsleren zal onderzoeken. De studie heeft een
cross-over opzet, zodat deelnemers aan twee sessies deelnemen. Elke sessie
bestaat uit twee bezoeken aan het Donders Instituut, waarin de deelnemer
deelneemt aan een experimenteel (d.w.z. gecontroleerd en laboratoriumgebaseerd)
model van exposure therapie. Op de eerste dag van elke sessie krijgen de
deelnemers vragenlijstenonderzoek en een virtual reality (VR)
angstconditioneringsparadigma aangeboden waarin een neutrale visuele stimulus
geassocieerd wordt met een negatief resultaat (een milde, niet-pijnlijke
elektrische schok). 'S Middags krijgen de deelnemers een farmacologisch middel
(hydrocortison of placebo) toegediend. Daaropvolgende deelname aan het virtual
reality angst-extinctieparadigma - waarbij de geconditioneerde stimulus niet
langer wordt gevolgd door de negatieve uitkomst - zal dan een
veiligheidsherinnering creëren. Bij presentatie van de geconditioneerde
stimulus zal deze veiligheidsherinnering strijden om expressie met de
oorspronkelijke angstherinnering. Neuroimaging tijdens deze fase zal inzicht
geven in het neurale mechanisme die ten grondslag liggen aan veiligheidsleren
en hoe dit wordt beïnvloed door toediening van hydrocortison. De volgende dag
keren de deelnemers terug naar het laboratorium voor een retentie-test voor het
uitdoven van angst, die de expressie van de veiligheidsherinnering versus de
oorspronkelijke angstherinnering zal beoordelen.

Substudie A bevat twee stressuitdagingen - de ene farmacologisch en de andere gedragsmatig - die het stressreactiesysteem op betrouwbare wijze zullen uitdagen. De farmacologische stress-uitdaging is de lage dosis DST, waarbij een enkele dosis van 0,5 mg dexamethason wordt toegediend ('niet-onderzoeksproduct'). De lage dosis DST is een gevalideerde en veelgebruikte test op het gebied van stressgerelateerd onderzoek en is eerder opgenomen in veel onderzoeken met verschillende studiepopulaties, waaronder personen met PTSS. De gedragsstressuitdaging is de >Socially Evaluated Cold Pressor Test> (SECPT), een gevalideerde stressprocedure die betrouwbaar de afgifte van cortisol induceert. Deelnemers aan substudie B krijgen een enkele orale dosis van 20 mg hydrocortison op de eerste dag van een sessie ('onderzoeksproduct') en niet te onderscheiden placebo op de eerste dag van de andere sessie (met de volgorde van toediening 'gecounterbalanced' voor de deelnemers van elke groep). Hydrocortison is de synthetische vorm van endogeen cortisol en is een geregistreerd farmacologisch product voor andere doeleinden (bijv. Bijnierinsufficiëntie). Er zijn geen bijwerkingen bekend met betrekking tot de toediening van een enkele lage dosis, zoals wordt voorgesteld voor de huidige studie.

Gestructureerde risicobeoordeling van het voorgestelde onderzoek geeft een
minimaal risico op minimale schade aan, zodat het wordt geclassificeerd als een
minimaal-risico onderzoek. Hydrocortison is de synthetische vorm van het
endogene stresshormoon cortisol en is geregistreerd voor andere doeleinden. Het
medicijn is goed gedocumenteerd en er zijn geen relevante bijwerkingen
waargenomen bij eenmalige toedieningen. In de voorgestelde studie zijn
mogelijke bronnen van ongemak afname van bloed, het ontvangen van milde
schokken, de afgesloten MRI-ruimte in combinatie met hard geluid en de
tijdsinvestering in de studie. We zijn ons bewust van de toegenomen
kwetsbaarheid van onze studiepopulatie, daarom zullen we uitgebreide
aanvullende maatregelen nemen om het ongemak dat door studieprocedures wordt
veroorzaakt te verminderen (uiteengezet in onderzoeksprotocol hoofdstuk 13.2).
Hoewel er geen direct voordeel is voor de deelnemers, beoogt deze
translationele studie een proof-of-concept te bieden die de vertaling van
wetenschappelijke bevindingen naar de klinische praktijk zal vergemakkelijken.
De bevindingen van het voorgestelde onderzoek hebben het potentieel om
rechtstreeks te worden vertaald naar klinische omgevingen, wat in de nabije
toekomst kan leiden tot een verbeterde en gepersonaliseerde behandeling voor
PTSS. De inclusie van personen met PTSS in de voorgestelde studie is
gerechtvaardigd om het effect van toediening van glucocorticoïden op
mechanismen van veiligheidsleren binnen de doelgroep van de gepersonaliseerde
behandeling te onderzoeken.