Een wereldwijd uitgevoerd, multicenter, enkele arm, onderzoek met gematchte extern controles naar intrathecaal SHP611 bij proefpersonen met late infantiele metachromatische leukodystrofie

Deficiëntie van het lysosomale enzym arylsulfatase A bij MLD leidt tot de
stapeling van gesulfateerde glycosfingolipiden, bekend onder de verzamelnaam
sulfatiden. Deze hopen zich op in, en zijn toxisch voor, de cellen die de
isolerende myelineschede in stand houden van zowel centrale als perifere
axonen. De hypothese luidt dat i.t. toediening van recombinant humaan
arylsulfatase A (SHP611) voldoende zou zijn om opgehoopte sulfatiden in de
cellen van het zenuwstelsel te hydrolyseren en verdere ophoping zou kunnen
afremmen of tegengaan, wat zich zou vertalen in gunstige effecten op het
motorische systeem. Er zijn momenteel geen goedgekeurde therapieën voor MLD.
Toediening van SHP611 via een geïmplanteerd systeem voor intrathecale
geneesmiddelafgifte ('intrathecal drug delivery system', IDDD) werd goed
verdragen in fase 1/2-onderzoeken bij pediatrische proefpersonen met MLD en het
hulpmiddel leek een aanvaardbaar veiligheidsprofiel te hebben. In deze
onderzoeken leek de hogere dosis te wijzen op een zekere mate van stabilisatie
van de motorische functie bij 4 van 12 proefpersonen die om de week de dosis
van 100 mg toegediend kregen. Dit fase 2b-onderzoek bestudeert het potentieel
van i.t. SHP611 in een hogere dosis van 150 mg eenmaal per week voor
stabiliseren of afremmen van de progressie van motorische disfunctie bij
pediatrische proefpersonen met late infantiele MLD. De verlengingsperiode van
het onderzoek zal de veiligheids- en werkzaamheidsresultaten op lange termijn
evalueren van de behandeling met IT SHP611 bij proefpersonen die tot en met
week 106 aan het onderzoek hebben deelgenomen.

Primair: Dit onderzoek heeft als primaire doelstelling de beoordeling van de
effecten van intrathecale (i.t.) toediening van SHP611 (ook bekend als TAK-611)
op de tijd tot verlies van motoriek, zoals aangegeven door categorie 5 of hoger
in de Gross Motor Function Classification in Metachromatic Leukodystrophy
(GMFC-MLD) vergeleken met gegevens van gematchte externe controlegroepgegevens
bij kinderen met late infantiele MLD.

Belangrijkste secundair: De belangrijkste secundaire doelstelling van dit
onderzoek is beoordeling van de effecten van i.t. toediening van SHP611 op de
grove motoriek aan de hand van de Gross Motor Function Measure 88 (GMFM-88)
totaalscore vergeleken met gegevens van gematchte historische controles bij
kinderen met MLD.

Als ondanks de inspanningen van de sponsor geen geschikte controles kunnen
worden gekoppeld, worden de basisvormresultaten van GMFC-MLD in week 106
gewijzigd met een vooraf gespecificeerde objectieve drempel om de primaire
werkzaamheid voor deze studie te evalueren.

SHP611-201 is een wereldwijd eenarmige, gematchte historische controle, fase
2-onderzoek in meerdere centra. Het onderzoek zal naar planning maximaal 42
proefpersonen inschrijven met late infantiele MLD, bij wie de eerste
manifestatie van de neurologische symptomen voor de leeftijd van 30 maanden
gedocumenteerd zijn (groep A, B, C en F), of met minimale symptomen en >= 6 tot
< 18 maanden oud zijn (groep D), of vroege symptomen hebben en >= 12 tot < 18
maanden oud zijn (groep E). Minimale symptomen wordt gedefinieerd als zonder
duidelijke symptomen van late infantiele MLD of met alleen lichte symptomen
(zoals zwakte) die niet voldoen aan de criteria voor een GMFC-MLD-categorie van
> 0. Het percentage en de ernst van ziekteprogressie is goed gedocumenteerd in
geval van late infantiele MLD. Een onderscheidend kenmerk van de definitie van
late infantiele MLD is de vroege leeftijd van aanvang van de symptomen van de
ziekte, waarbij een meerderheid van de patiënten met late infantiele MLD een
eerste motorische disfunctie vertoonde vóór de leeftijd van 18 maanden. Voor
dit onderzoek worden zes proefpersoongroepen gedefinieerd op basis van leeftijd
en motorische disfunctie bij de screening:
• Groep A (GMFC-MLD categorie 1 of 2): 18 tot 48 maanden oud met een
GMFC-MLD-categorie van 1 of 2
• Groep B (GMFC-MLD categorie 3): 18 tot 72 maanden oud met een
GMFC-MLD-categorie van 3
• Groep C (GMFC-MLD categorie 4): 18 tot 72 maanden oud met een
GMFC-MLD-categorie van 4
• Groep D (minimale symptomen): >= 6 tot < 18 maanden oud, met dezelfde
ASA-allelische constitutie als een oudere broer of zus met bevestigde late
infantiele of juveniele MLD
• Groep E (GMFC-MLD categorie 1 of 2): >= 12 tot < 18 maanden oud, met
gedocumenteerde diagnose van MLD volgens inclusiecriteria 1 en 2, met een
voorgeschiedenis van het bereiken van stabiel lopen (gedefinieerd als ten
minste 1 maand zelfstandig lopen) en een GMFC MLD-categorie van 1 of 2
• Groep F (GMFC-MLD categorie 5 of 6): 18 tot 72 maanden oud met een
GMFC-MLD-categorie van 5 of 6

Proefpersonen die >= 7 kg (15,4 pond) wegen, krijgen wekelijks 150 mg IT
SHP611. Naar verwachting krijgt de meerderheid van de proefpersonen wekelijks
150 mg IT gedurende een totale behandelingsduur van 105 weken. Proefpersonen
die >= 5 kg (11,0 pond) tot < 7 kg (15,4 pond) wegen, krijgen echter wekelijks
100 mg IT SHP611 tot ze >= 7 kg wegen, waarna ze wekelijks beginnen met de
dosering van 150 mg IT SHP611.

Het onderzoek zal de veiligheid en werkzaamheid van de behandelingstherapie op
de grove motoriek beoordelen met behulp van de totale GMFC MLD-score en
GMFM-88-score, om ziekteprogressie te meten (groep A, B, C, E en F).
Proefpersonen in groep D worden beoordeeld met de Alberta Infant Motor Scale
(AIMS) en de GMFM-88 tot ze ambulant of 18 maanden oud zijn, afhankelijk van
wat zich het eerst voordoet. Zodra de AIMS niet langer wordt gebruikt, worden
de GMFC-MLD en GMFM-88 gebruikt om de motorische functie in deze groep te meten.

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid is de tijd tot verlies van motoriek,
gemeten aan de hand van progressie naar GMFC-MLD categorie 5 of hoger, of
overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, tot week 106,
geëvalueerd bij proefpersonen in groep A. Een secundair eindpunt voor
werkzaamheid is respons in groep A , gedefinieerd als het behoud van de grove
motoriek bij week 106 geëvalueerd als proefpersonen die geen enkele gebeurtenis
ervaren binnen week 106, waarbij gebeurtenis wordt gedefinieerd als een afname
van GMFC-MLD tot categorie 5 of hoger, of overlijden.

De werkzaamheid van SHP611 wordt beoordeeld door de voor SHP611-201
geïncludeerde proefpersonen in groep A te vergelijken met een gematchte externe
controlegroep. De gegevens van deze onbehandelde proefpersonen met MLD (d.w.z.
proefpersonen die geen onderzoeksproduct of -behandeling hebben gekregen) komen
uit het lopende onderzoek naar het natuurlijk beloop van het Global
Leukodystrophy Initiative (GLIA MLD).

De gematchte externe controlegroep moeten gegevens hebben voor ten minste de
baseline van de grove motoriek na de baseline. De filtercriteria voor deze
externe controleproefpersonen zullen sterk lijken op de
inclusie-/exclusiecriteria voor ingeschreven proefpersonen in Groep A van dit
huidige onderzoek.

Proefpersonen krijgen een SOPH-A-PORT Mini S IDDD geïmplanteerd. Procedures
voor implantatie worden beschreven in de gebruiksaanwijzing van het apparaat.
Standaard ziekenhuisprocedures voor een operatie worden gevolgd en de
proefpersoon kan voor deze procedure onder narcose worden gebracht. Voorafgaand
aan de implantatie, kunnen individuele neurochirurgen aanvullende beeldvorming
aanvragen om de kanaalgrootte en de locatie van de conus van de ruggengraat bij
jongere patiënten in te schatten. Na de implantatie wordt er een lektest
uitgevoerd door de neurochirurg, om er zeker van te zijn dat er een verzegeld
systeem is aangebracht. Röntgenfoto's kunnen indien nodig tijdens het onderzoek
worden gemaakt, met name bij jongere proefpersonen, om de plaatsing van het
apparaat te bevestigen en/of een niet-werkende katheter te beoordelen. Voor een
betere genezing moeten proefpersonen in het ziekenhuis onder observatie blijven
totdat ze door de onderzoeker als klinisch stabiel worden beschouwd en moeten
ze gedurende 24 uur na de implantatie van het IDDD hun activiteiten beperken.
Voor een betere genezing moet een wachttijd van 3 tot 5 dagen na de implantatie
van het apparaat worden aangehouden, voordat de eerste toediening van SHP611
kan plaatsvinden. Als het apparaat op een willekeurig moment tijdens het
onderzoek niet meer functioneert, kan het indien nodig worden verwijderd,
vervangen, of gereviseerd. Na het vervangen of reviseren van het IDDD, moet een
wachttijd van 3-5 dagen in acht worden genomen voordat de dosering van IT
SHP611 kan worden hervat. Onderzoek van zowel de poort als het kathetertraject
wordt uitgevoerd vóór elke IT-injectie, waaronder aspiratie van CSF via de
poort.

Tijdens de behandelingsperiode ondergaan proefpersonen beoordeling van de grove
motoriek, beeldvorming van de hersenen en beoordeling van de
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.

De eerste beoordeling van de grove motoriek met behulp van de GMFC-MLD-schaal
zal worden uitgevoerd door lokale, getrainde zorgverleners en wordt op video
opgenomen. Video's van GMFC-MLD-beoordelingen zullen door centrale
videobeoordelaars worden beoordeeld op primaire scores van de grove motoriek op
het instrument.

De veiligheid wordt beoordeeld door het verzamelen van bijwerkingen,
lichamelijke onderzoeken, vitale functies, gelijktijdige medicatie, ecg,
klinisch laboratoriumonderzoek en controle van anti-SHP611-antilichamen.
Periodieke beoordelingen worden uitgevoerd vóór en na toediening van SHP611 bij
specifieke onderzoeksbezoeken (bijv. monsterafname voor serum/CSV PK en CSV,
monsterafname en tests voor biomarkers in serum en urine).
Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode van maximaal 28 dagen.
Implantatie van het SOPH-A-PORT Mini S IDDD kan plaatsvinden gedurende een
periode van maximaal 10 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van IT
SHP611 tot 28 dagen na de eerste toediening van IT SHP611. IT
SHP611-toedieningen die plaatsvinden voorafgaand aan de implantatie van het
IDDD worden toegediend via LP.
Proefpersonen worden beoordeeld volgens het volgende schema:
• Screening (-28 tot -1 dagen)
• Operatieve implantatie van het IDDD (-10 tot 28 dagen)
• Primaire behandelingsperiode (week 0 [baselinebeoordelingen voorafgaand aan
dosering] tot en met week 105)
• Einde van eerste behandelingsperiode (week 106)
• Verlengde behandelingsperiode (van week 106 toediening van SHP611)
• Einde van behandeling (EvB) (laatste toediening van SHP611)
• Einde van onderzoek (EvO) (1 week na EvB)
• Opvolging voor de veiligheid (2 weken na EvO)
Nadat de eerste behandelingsperiode in week 106 is afgerond, kunnen
proefpersonen deelnemen aan de verleningsperiode van het onderzoek, waarbij ze
langer kunnen doorgaan met de behandeling met SHP611.
Proefpersonen krijgen wekelijks een behandeling totdat zij of hun
ouders/voogden besluiten om de behandeling stop te zetten; de sponsor het
onderzoek stopzet; de proefpersoon uit het onderzoek wordt teruggetrokken
vanwege medische of veiligheidsproblemen; of het product commercieel
verkrijgbaar wordt in het land waar de proefpersoon woont, afhankelijk van wat
zich het eerst voordoet. Tijdens de verlengingsperiode worden de beoordelingen
om de 6 maanden gepland in het hoofdcentrum. Deze beoordelingen kunnen voor een
bezoek worden overgeslagen, naar het oordeel van de onderzoeker en na
bespreking met de medische monitor, als wordt vastgesteld dat de proefpersoon
niet in staat is om de beoordelingen uit te voeren. Bij het EvB-bezoek krijgen
proefpersonen hun laatste toediening van SHP611 en bij het EvO-bezoek worden er
uitgebreide beoordelingen uitgevoerd.
Als een proefpersoon eerder dan EvO met het onderzoek stopt, moet alles in het
werk worden gesteld om beoordelingen voor het EvO en de opvolgingsbezoeken voor
de veiligheid te voltooien. Proefpersonen moeten het IDDD laten verwijderen
wanneer ze met het onderzoek stoppen, tenzij de proefpersoon de behandeling met
SHP611 via een andere weg blijft ontvangen (bijv. commercieel verkrijgbaar) of
de onderzoeker heeft bepaald dat het IDDD niet uit de proefpersoon mag worden
verwijderd op basis van een veiligheidsbeoordeling en het IDDD (volledig of
gedeeltelijk) in de proefpersoon zou moeten blijven.

SHP611 (voorheen aangeduid als HGT-1110), recombinant humaan arylsulfatase A (rhASA). Proefpersonen die >= 7 kg wegen, zullen gedurende 105 weken wekelijks 150 mg IT SHP611 krijgen. Personen die >= 5 kg (11,0 lbs) tot <7 kg wegen, zullen wekelijks 100 mg IT SHP611 krijgen; Als de proefpersonen echter meer dan 7 kg wegen, zullen ze gedurende de rest van het onderzoek wekelijks beginnen met 150 mg IT SHP611. SHP611 wordt toegediend via een geïmplanteerd systeem voor intrathecale geneesmiddelafgifte (IDDD), SOPH-A-PORT Mini S. Als het hulpmiddel op een willekeurig moment tijdens het onderzoek niet meer functioneert, wordt het verwijderd en kan het worden vervangen of gereviseerd, al naargelang wat van toepassing is. Als het IDDD niet kan worden gebruikt, kan een lumbale punctie (LP) worden uitgevoerd om CSF-monsters te verkrijgen en/of het onderzoeksgeneesmiddel af te geven. Verwacht wordt dat de LP naar het oordeel van de onderzoeker mogelijk onder anesthesie moet worden uitgevoerd. Na 12 opeenvolgende LP's zal de haalbaarheid van nog meer LP's voor die proefpersoon door de onderzoeker en de medische monitor van Shire worden beoordeeld en gedocumenteerd in het dossier.

Voor het onderzoek is het nodig dat de patiënt 213 keer naar het ziekenhuis
komt in 215 weken. Een bezoek duurt 3 tot ongeveer 4 uur. De patiënt ondergaat
de screeningstesten. Het kind krijgt een SOPH-A-PORT Mini S intrathecale
systeem voor geneesmiddelafgifte geïmplanteerd (operatie).
Het kind krijgt eenmaal per week injecties van het onderzoeksmiddel van 150 mg
of 100 mg het onderzoeksmiddel van 150 mg, afhankelijk van het gewicht van de
proefpersoon, samen met aanvullende beoordelingen die worden uitgevoerd bij elk
van de bezoeken zoals hieronder aangegeven.
- Lichamelijk onderzoek - elk bezoek
- Hartfilmpje (ECG) - bij één bezoek
- Bloed afname - bij ongeveer 15 bezoeken wordt een bloeedmonster afgenomen.
Het bloedvolume dat per keer wordt afgenomen, varieert van 1 ml tot 16.5 ml. De
totale hoeveelheid bloed die in dit onderzoek wordt afgenomen, bedraagt
ongeveer 162,5 ml.
- Vragenlijsten over de symptomen en het welzijn van het kind
- Narcose, dit wordt bepaald door de onderzoeksarts
- Vitale functies (bloeddruk, ademhalingsfrequentie, temperatuur en
hartfrequentie) - elk bezoek
- Lengte, het gewicht en de hoofdomvang
- Gehoor en gezichtsvermogen
- De algehele motoriek van het kind
- Urinemonster
- Cerebrospinaalvocht- elk bezoek
- MRS (magnetische resonantiespectroscopie) en MRI (magnetische
resonantiebeeldvorming)

Risico*s in verband met het onderzoeksmiddel
Tijdens of na de injectie van onderzoeksmiddel zijn pijn en hoofdpijn mogelijk.
De injectieprocedure kan verkeerd worden uitgevoerd. Zo kan onderzoeksmiddel in
het omliggende weefsel worden geïnjecteerd of kan het verkeerde naaldtype of
een onjuiste techniek worden gebruikt bij het injecteren van het geneesmiddel.
Bij injectie van het onderzoeksmiddel bestaat, zoals bij elk eiwit, het risico
op een infusiegerelateerde reactie. Het is mogelijk dat het kind een
allergische reactie of antistoffen tegen het geïnjecteerde onderzoeksmiddel
ontwikkelt.
Mogelijke reacties op het onderzoeksmiddel zijn onder andere een verandering in
de psychische toestand of het bewustzijnsniveau die niet veroorzaakt wordt door
een verdovend middel of narcoticum en dit kan optreden direct na de injectie of
in de loop van de tijd, plotselinge gedragsveranderingen, een epileptische
aanval, huiduitslag, pruritus (jeuk), koorts, warmtegevoel,
ademhalingsproblemen, verandering in bloeddruk en hartfrequentie, pijn,
stijfheid en mogelijk overlijden. Andere risico*s zijn hoofdpijn, braken,
misselijkheid. droge mond, verlies van geur en metalige smaak in de mond. Het
kind kan ook een tintelend of pijnlijk gevoel in de onderbenen krijgen.

Risico*s in verband met verdoving of narcose
Ernstige bijwerkingen van narcose komen weinig voor maar omvatten:
ademhalingsproblemen, slikproblemen, onregelmatige hartslag, stijging of daling
van de bloeddruk, problemen bij het inbrengen of verwijderen van een
beademingsbuis, snelle veranderingen in lichaamstemperatuur, allergische
reacties, een hartaanval of beroerte, een reactie op een geneesmiddel dat bij
de narcose wordt gebruikt, of overlijden door complicaties, waaronder
veranderingen in hartslag, bloeddruk, lichaamstemperatuur of ademhaling.

Risico's in verband met het geïmplanteerde hulpmiddel
Implantatie van het systeem brengt risico*s met zich mee die vergelijkbaar zijn
met risico*s bij andere procedures waarbij sprake is van rechtstreekse toegang
tot het liquor in het gebied van het wervelkanaal. De risico*s in verband met
het inbrengen en het gebruiken van het geïmplanteerde hulpmiddel (de poort en
het slangetje) omvatten het volgende.

De onderdelen van het systeem kunnen vóór, tijdens of na implantatie van het
hulpmiddel verkeerd worden behandeld. Tijdens de operatie kan de toegangspoort
verkeerd worden geplaatst of gepositioneerd. De katheter (het slangetje) kan
verkeerd worden gepositioneerd. Tot de mogelijke complicaties van de operatie
behoren infectie, bloedingen of blauwe plekken. Tijdens de operatie kan ook
sprake zijn van beschadiging van het ruggenmerg of zenuwen, wat resulteert in
zenuwpijn, ontsteking van de weefsels rond het ruggenmerg of paralyse
(verlamming).

Na de operatie kan de poort breken, scheuren, worden omgekeerd (gekanteld) of
verdraaien. Het slangetje of de poort kan verstopt of geblokkeerd raken, wat
injectie van het onderzoeksmiddel moeilijk of onmogelijk maakt. Het slangetje
kan geknikt raken, van de poort losraken of breken. De poort of het slangetje
kan door de huid steken en er kan littekenweefsel rond het systeem ontstaan.
Het kan zijn dat het lichaam van het kind niet goed op het geïmplanteerde
hulpmiddel reageert en dit afstoot. Als deze complicaties optreden, zal het
nodig zijn om het hulpmiddel via een operatie te repareren of te vervangen. Het
kan zijn dat de wond niet goed geneest en langs de hechtingslijn opengaat. De
huid kan daar waar de poort is geplaatst geïnfecteerd raken. Er kan ook
infectie optreden onder de huid rond de poortlocatie en/of langs de katheter
(slangetje). Een infectie kan behandeling met medicatie en ziekenhuisopname
nodig maken. Na de operatie kan rond de poort of de katheter of op de
incisieplaatsen sprake zijn van vocht- of bloedophoping of blauwe plekken.
Het systeem is gemaakt van kunststof materialen die diverse chemische stoffen
bevatten. De katheter bevat bijvoorbeeld barium, een chemische stof die ervoor
zorgt dat de arts de katheter kan zien op röntgenfoto*s. Wanneer de katheter in
contact komt met vloeistoffen als hersen- en ruggenmergvocht, zoutoplossing of
onderzoeksmiddeloplossing, kan het gebeuren dat sommige van deze chemische
stoffen uit de katheter in de vloeistoffen lekken, en vervolgens in contact
komen met de ruggenmergholte, het ruggenmerg en de hersenen. Op dit moment is
niet volledig bekend in welke mate dit gebeurt, welke chemische stoffen er uit
het kastje en slangetje weglekken, en wat de gevolgen hiervan kunnen zijn. De
mogelijke risico*s in verband met chemische stoffen en materialen die bij de
productie van het kastje worden gebruikt, zijn niet bekend.

Rechtstreekse toegang (rechtstreeks in het cerebrospinaalvocht) gaat gepaard
met bijkomende risico*s, waaronder weglekken van cerebrospinaalvocht of
ophoping van cerebrospinaalvocht onder de huid. In klinische onderzoeken die
tot op heden zijn uitgevoerd, hebben patiënten last gehad van effusie of
lekkage van cerebrospinaalvocht. Hoewel lekkage/effusie van liquor vaak mild is
en er geen chirurgische ingreep nodig is, zijn er gevallen waarvoor een extra
operatie met reparatie of vervangen van het systeem en narcose wel nodig zijn.
Er kan infectie optreden in het zenuwstelsel, waaronder meningitis (infectie
van de vliezen die de hersenen en het ruggenmerg bedekken) of encefalitis
(infectie van de hersenen), wat kan leiden tot hersenletsel of overlijden.

Als de chirurg moeite heeft de katheter op de gebruikelijke manier via een
tussen twee wervels (botten van de ruggengraat) ingebrachte holle naald te
implanteren, kan het nodig zijn een stukje bot van de wervels te verwijderen.
Deze procedure heet een laminotomie (of laminectomie, als het gehele achterste
gedeelte van de wervel wordt verwijderd). Als een dergelijke procedure nodig
is, zal de chirurg langer dan verwacht nodig hebben, en kan een langer
ziekenhuisverblijf nodig zijn om adequate pijnbestrijding mogelijk te maken.
Aanvullende of verhoogde risico*s zijn onder meer:
• Instabiliteit van de ruggengraat en/of verkromming van de ruggengraat
• Zenuwschade - schade kan gevoelloosheid, zwakte, problemen met plassen of de
stoelgang of aanhoudende pijn veroorzaken
• Lekkage van cerebrospinaalvocht
• Bloeding
• Infectie

Tijdens en na de operatie om het hulpmiddel in te brengen, wordt het kind goed
gecontroleerd om ervoor te zorgen dat de risico*s zo veel mogelijk worden
beperkt.
Het kan zijn dat het systeem op een bepaald moment tijdens het onderzoek niet
meer goed werkt. Dit zou aanvullende chirurgie onder narcose nodig maken,
vergelijkbaar met wat er is gebeurd op het moment van de eerste implantatie van
het hulpmiddel. Afhankelijk van de aard van het probleem met het hulpmiddel kan
de operatie beperkt blijven tot de implantatieplaats van de poort (onder de
huid aan de zijkant van de borstkas van uw kind) of kan de complete
implantatieprocedure worden herhaald (implanteren van de poort en katheter
onder de huid en opnieuw inbrengen van de katheter in het wervelkanaal). De
risico*s van chirurgie en narcose op het moment van vervanging van het
hulpmiddel zijn dezelfde als op het moment van de eerste implantatie. Bij
sommige patiënten zal meer dan één revisie plaatsvinden tijdens het verloop van
het onderzoek.
Als de onderzoeksarts op grond van een veilgheidsbeoordeling vaststelt dat het
onderzoekssysteem niet bij de proefpersoon verwijderd mag worden en het
onderzoekssysteem (in zijn geheel of gedeeltelijk) in de proefpersoon blijft
zitten, blijft de proefpersoon na afloop van zijn of haar laatste
onderzoeksbezoek tijdens de behandelperiode in het onderzoek voor de
veiligheidsfollow-up. De risico*s bij gedeeltelijke verwijdering (waarbij de
katheter of een deel daarvan in het wervelkanaal achterblijft) zijn onder
andere migratie (verplaatsing) van de katheter en infectie.
Risico*s van lumbaalpunctie
Lumbaalpunctie kan lichte tot ernstige hoofdpijn veroorzaken die een aantal
dagen kan aanhouden. Andere risico*s in verband met de lumbaalpunctie omvatten
pijn op de plaats waar de naald het wervelkanaal is ingegaan, meningitis (een
infectie van het zenuwstelsel), bloedingen, weglekken van cerebrospinaalvocht,
zenuwschade en paralyse (verlamming). Het is ook mogelijk dat een poging om
vloeistof af te nemen geen vloeistof oplevert. Om het risico op hoofdpijn in
verband met lumbaalpuncties te verkleinen, wordt het kind gevraagd om na afloop
van de procedure gedurende ongeveer twee uur plat op een bed te liggen en veel
te drinken. Ook kunnen geneesmiddelen worden gebruikt.

Risico*s van bloedafname
Het kind kan last krijgen van pijn en ongemak op de plaats waar de naald de
huid ingaat. Er bestaat een kleine kans op flauwvallen, blauwe plekken of
zwellingen. In zeldzame gevallen kan een infectie ontstaan op de plaats waar de
naald de huid ingaat.

Risico*s van magnetischeresonantiebeeldvorming (MRI)en
magnetischeresonantiespectroscopie (MRS)
Bij sommige mensen kan stilliggen in deze buis een angst voor besloten ruimten
oproepen. De MRI/MRS maakt ook lawaai. Om bewegingen te beperken en een goed
beeld te krijgen, wordt het kind onder narcose gebracht.

Risico*s van röntgenopnames
Zodra het intrathecale systeem operatief is geïmplanteerd, worden
röntgenopnames gemaakt om zeker te weten dat het systeem op de juiste manier is
geplaatst. Tijdens röntgenonderzoek wordt het lichaam blootgesteld aan een
kleine hoeveelheid straling.
Röntgenopnames kunnen indien nodig tijdens het gehele onderzoek gemaakt worden
om te controleren of het systeem nog op de juiste plaats zit en of de katheter
werkt zoals verwacht.

Risico van elektrocardiogrammen (ECG*s)
De plakkers kunnen een tijdelijke huidreactie of huidirritatie veroorzaken.
Daarnaast kunnen deze plakkers wat ongemak veroorzaken wanneer ze worden
verwijderd. Dit is vergelijkbaar met het trekkende gevoel wanneer een pleister
wordt verwijderd.

Risico*s van genetische tests
Als de gegevens over genetisch onderzoek dat bij uw kind is gedaan worden
doorgegeven aan onbevoegde gebruikers, kan het zijn dat uw kind de kans loopt
dat de privacy met betrekking tot zijn of haar gezondheidsinformatie niet
behouden blijft. Deze kans wordt zo klein mogelijk gehouden door middel van de
beschermende maatregelen die in het gedeelte over de bescherming van
persoonsgegevens hieronder worden beschreven.


Overige risico*s
De procedures in dit onderzoek kunnen gepaard gaan met risico*s die op dit
moment nog niet bekend zijn.