Een gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind, wereldwijd fase II-onderzoek ter bepaling van de werkzaamheid en veiligheid van een combinatietherapie van durvalumab plus olaparib vergeleken met durvalumab als monotherapie, als onderhoudstherapie bij patiënten met niet-kleincellige longkanker in stadium IV van wie de ziekte geen progressie heeft vertoond na eerstelijnsbehandeling volgens de zorgstandaard met op platina gebaseerde chemotherapie in combinatie met durvalumab (ORION)

Rationale:
Huidige therapieën volgens de zorgstandaard (SoC) voor gemetastaseerde
niet-kleincellige longkanker (NSCLC) hebben gemengde uitkomsten, met een
respons op eerstelijns systemische chemotherapie van ongeveer 20% tot 40% en
een mediane algehele overleving (OS) van ongeveer 11 tot 14 maanden (Breslow
1974, Carbone et al., 2017, Paz-Ares et al., 2013, Socinski et al., 2018,
Gandhi et al., 2018). De behandelingen gaan gepaard met verschillende
significante bijwerkingen, waaronder neutropenie, misselijkheid, braken en
uitdroging, en alopecie (Sandler et al., 2006, Scagliotti et al., 2008). In
onderzoeken KEYNOTE-024, KEYNOTE-042, KEYNOTE-189 en KEYNOTE-407, alsmede in
onderzoeken IMpower131 en IMpower150, is aangetoond dat immunotherapie alleen
of in combinatie met chemotherapie een effectieve eerstelijnsbehandeling kan
zijn voor patiënten met gemetastaseerde NSCLC (Gandhi et al., 2018, Jotte et
al., 2018, Lopes et al., 2018, Paz-Ares et al., 2018, Reck et al., 2016,
Socinski et al., 2018).
De resultaten van deze onderzoeken zijn bemoedigend en duiden op een
aanzienlijke vooruitgang, maar er is nog meer verbetering nodig. Alle hierboven
genoemde onderzoeken leverden een mediane progressievrije overleving (PFS) op
van < 1 jaar. Bovendien zijn er als onderhoudsbehandeling geen goedgekeurde
combinatiekuren op basis van immunotherapie voor patiënten met een squameuze
histologie. Toegenomen DNA-schade, door remming van
poly-adenosine-5'-difosfaatribose [poly-(ADP-ribose)]-polymerase (PARP) kan
niet alleen antitumoractiviteit induceren, maar ook de tumorimmunogeniciteit
modificeren en tumoren sensibiliseren voor immuun-checkpoint-remmers, waardoor
een langduriger antitumorrespons gestimuleerd wordt. Daarom wordt in dit fase
II-onderzoek de combinatie van durvalumab plus olaparib onderzocht om vast te
stellen of deze combinatie als onderhoudsbehandeling kan zorgen voor een
langere PFS bij patiënten met NSCLC in stadium IV die geen progressie heeft
vertoond na op platina gebaseerde SoC-chemotherapie met durvalumab.

Primaire doelstelling:
- Evalueren van de werkzaamheid van de combinatietherapie van durvalumab plus
olaparib vergeleken met durvalumab als monotherapie met betrekking tot de PFS
(door onderzoeker beoordeeld)

Secundaire doelstellingen:
- Verder beoordelen van de werkzaamheid van de combinatietherapie van
durvalumab plus olaparib vergeleken met durvalumab als monotherapie met
betrekking tot de OS, ORR en DoR
-Verder beoordelen van de werkzaamheid van de combinatietherapie van durvalumab
plus olaparib vergeleken met durvalumab als monotherapie met betrekking tot de
PFS (naar het oordeel van de onderzoeker) in de HRRm-populatie
- Beoordelen van de PK van durvalumab in combinatie met olaparib
- Beoordelen van ziektegerelateerde symptomen en ziektegerelateerde kwaliteit
van leven (HRQoL) bij patiënten die behandeld zijn met de combinatie van
durvalumab plus olaparib vergeleken met durvalumab als monotherapie
- Onderzoeken van de immunogeniciteit van durvalumab

Veiligheidsdoelstelling:
- Beoordelen van het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van de
combinatietherapie van durvalumab plus olaparib vergeleken met durvalumab als
monotherapie

Verkennende doelstellingen:
- Beoordelen van bloed- en weefselmonsters bij baseline (voor de
aanvangstherapie- en onderhoudsfases) en/of tijdens de behandeling, op
immuungerelateerde markers, mRNA-/eiwitsignaturen en DNA-mutaties/-signaturen
met voorspellende waarde voor het klinisch voordeel van een combinatietherapie
van durvalumab plus olaparib vergeleken met durvalumab als monotherapie.
- Verkennen van de impact van de behandeling en ziektestatus op de utiliteit
van de gezondheidstoestand met behulp van de EQ-5D-5L
- Beoordelen van aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen aan de hand van
de PRO-CTCAE
- Beoordelen van de algemene indruk van de patiënt van de ernst van hun
kankersymptomen aan de hand van de PGIS
- Verkennen van de impact van de behandeling en de ziekte op het gebruik van
gezondheidsvoorzieningen

Algemene opzet:
Dit is een gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind, wereldwijd fase
II-onderzoek ter bepaling van de werkzaamheid en veiligheid van een
combinatietherapie van durvalumab plus olaparib vergeleken met durvalumab als
monotherapie, als onderhoudstherapie bij patiënten met niet-kleincellige
longkanker in stadium IV van wie de ziekte geen progressie heeft vertoond na
eerstelijnsbehandeling volgens de zorgstandaard met op platina gebaseerde
chemotherapie in combinatie met durvalumab. Aan het onderzoek nemen ongeveer 80
centra deel. Tijdens de aanvangstherapiefase worden ongeveer 350 tot 400
patiënten gedurende 4 cycli behandeld met durvalumab in combinatie met de door
de onderzoeker gekozen op platina gebaseerde doublettherapie voor squameuze
NSCLC (paclitaxel als albumine gebonden nanodeeltjes [nab-paclitaxel] plus
carboplatine of gemcitabine plus carboplatine/cisplatine) en niet-squameuze
NSCLC (nab-paclitaxel plus carboplatine of pemetrexed plus
carboplatine/cisplatine.

Naar schatting zullen ongeveer 350 tot 400 patiënten gaan deelnemen aan de
aanvangstherapiefase, zodat ongeveer 250 patiënten die geen progressie hebben
vertoond (d.w.z. die gedurende de gehele aanvangstherapiefase een volledige
respons [CR], partiële respons [PR] of stabiele ziekte [SD] hadden naar het
oordeel van de onderzoeker aan de hand van RECIST 1.1) gerandomiseerd worden
naar de onderhoudsfase van het onderzoek (patiënten die de aanvangstherapiefase
voltooien en niet gerandomiseerd worden, kunnen geen durvalumab blijven
gebruiken). Patiënten worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar een
onderhoudstherapie met durvalumab plus placebo of met durvalumab plus olaparib.
De randomisatie wordt gestratificeerd naar histologisch subtype (squameus of
niet-squameus) en objectieve respons (CR/PR of SD; verkregen bij het laatste
bezoek vóór de randomisatie [scan in cyclus 4]) tijdens de
aanvangstherapiefase.

Bevestiging dat proefpersonen voldoen aan de deelnamecriteria voor randomisatie
(scan voor bepaling van de geschiktheid en andere specifieke criteria; zie
paragraaf 5.1 en 5.2 voor criteria waaraan bij de randomisatie moet worden
voldaan) vindt plaats 14 tot 28 dagen na dag 1 van cyclus 4 van de
aanvangstherapiefase. Labobepalingen om na te gaan of de patient in aanmerking
komt voor deelname, moeten afgenomen worden na de laaste dosis van de
chemotherapie in deaanvangstherapiefase. Als is vastgesteld dat de patiënt in
aanmerking komt voor deelname, wordt de patiënt binnen 5 weken na dag 1 van
cyclus 4 van de aanvangstherapiefase gerandomiseerd; alles moet in het werk
worden gesteld om de tijd tussen de bevestiging van de geschiktheid,
randomisatie en aanvang van de onderhoudsbehandeling te beperken. Patiënten
krijgen de onderhoudsbehandeling tot aan specifieke criteria voor staking van
de behandeling wordt voldaan, waaronder klinische ziekteprogressie (beoordeeld
door de onderzoeker) of progressieve ziekte op basis van radiologie volgens de
definitie van RECIST 1.1, onaanvaardbare toxiciteit en intrekken van de
toestemming. Tijdens het onderzoek is cross-over niet toegestaan.

Behandelingen en behandelduur: Durvalumab (MEDI4736) en op platina gebaseerde chemotherapie (aanvangstherapiefase) Tijdens de aanvangstherapiefase krijgen alle patiënten gedurende 4 cycli elke 3 weken 1500 mg durvalumab via intraveneuze (i.v.) infusie, tenzij er sprake is van onaanvaardbare toxiciteit, intrekken van de toestemming of als aan een ander criterium voor staking van de behandeling is voldaan. Als het gewicht van de patiënt afneemt tot 30 kg of minder, dient de patiënt na overleg tussen de onderzoeker en de onderzoeksarts een gewichtsafhankelijke dosering te krijgen die equivalent is aan 20 mg/kg durvalumab om de 3 weken tot het gewicht is toegenomen tot > 30 kg, waarna de patiënt de vaste dosering van 1500 mg durvalumab om de 3 weken dient te krijgen. Als de toediening tijdens het behandelschema voor durvalumab wordt uitgesteld, dienen alle daaropvolgende toedieningsdagen voor durvalumab te worden uitgesteld om te zorgen dat het interval tussen onderzoeksbehandelingen altijd ten minste 21 dagen is. De standaardduur van een infusie is 60 minuten. In het geval dat de infusie wordt onderbroken, mag de totale toegestane infusieduur niet langer zijn dan 8 uur bij kamertemperatuur. Naast durvalumab krijgen de patiënten in de aanvangstherapiefase ook 1 van de volgende SoC-kuren als onderdeel van hun behandeling (durvalumab wordt eerst geïnfundeerd, gevolgd door de SoC-chemotherapie): - Nab-paclitaxel plus carboplatine (squameuze en niet-squameuze patiënten): Nab-paclitaxel 100 mg/m2 via i.v. infusie op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 3 weken en carboplatine oppervlak onder de concentratie-tijdcurve (AUC) 5 of 6 via i.v. infusie op dag 1 van elke cyclus van 3 weken, gedurende 4 cycli (afbeelding 2). - Gemcitabine plus carboplatine (alleen squameuze patiënten): Gemcitabine 1000 of 1250 mg/m2 via i.v. infusie op dag 1 en 8 van elke cyclus van 3 weken en carboplatine AUC 5 of 6 via i.v. infusie op dag 1 van elke cyclus van 3 weken, gedurende 4 cycli (afbeelding 3). - Gemcitabine plus cisplatine (alleen squameuze patiënten): Gemcitabine 1000 of 1250 mg/m2 via i.v. infusie op dag 1 en 8 van elke cyclus van 3 weken en cisplatine 75 mg/m2 via i.v. infusie op dag 1 van elke cyclus van 3 weken, gedurende 4 cycli (afbeelding 3) - Pemetrexed plus carboplatine (alleen niet-squameuze patiënten): Pemetrexed 500 mg/m2 en carboplatine AUC 5 of 6 via i.v. infusie op dag 1 van elke cyclus van 3 weken, gedurende 4 cycli (afbeelding 4). Onderhoudstherapie met pemetrexed is niet toegestaan na de aanvangstherapiefase. - Pemetrexed plus cisplatine (alleen niet-squameuze patiënten): Pemetrexed 500 mg/m2 en cisplatine 75 mg/m2 via i.v. infusie op dag 1 van elke cyclus van 3 weken, gedurende 4 cycli (afbeelding 4). Onderhoudstherapie met pemetrexed is niet toegestaan na de aanvangstherapiefase. In het geval dat de behandeling volgens de zorgstandaard tijdens de aanvangstherapiefase wordt uitgesteld, moet ook de toediening van durvalumab worden uitgesteld. In geval van ongunstige verdraagbaarheid kan de patiënt op elk gewenst moment tijdens het onderzoek overschakelen van een behandeling met cisplatine op carboplatine en vice versa. Durvalumab als monotherapie en durvalumab plus olaparib als combinatietherapie (onderhoudsfase) Tijdens de onderhoudsfase krijgen alle patiënten 1500 mg durvalumab om de 4 weken via i.v. infusie. Patiënten krijgen ook continu b.i.d. 300 mg orale olaparib (behandelgroep durvalumab plus olaparib) of overeenkomstige placebo (behandelgroep durvalumab plus placebo) tot klinische ziekteprogressie (beoordeeld door de onderzoeker) of progressieve ziekte op basis van radiologie volgens de definitie in RECIST 1.1 (afbeelding 5 en afbeelding 6), tenzij er sprake is van onaanvaardbare toxiciteit, intrekken van de toestemming of als aan een ander criterium voor staking van de behandeling wordt voldaan. Voordat een behandeling met olaparib/placebo wordt ingezet moet de patiënt eerst aan de hematologische/klinisch-chemische vereisten voldoen die in paragraaf 1.1 worden beschreven zonder bloedtransfusies in de afgelopen 28 dagen. Als het gewicht van de patiënt afneemt tot 30 kg of minder, dient de patiënt na overleg tussen de onderzoeker en de onderzoeksarts een gewichtsafhankelijke dosering te krijgen die equivalent is aan 20 mg/kg durvalumab om de 4 weken tot het gewicht is toegenomen tot > 30 kg, waarna de patiënt de vaste dosering van 1500 mg durvalumab om de 4 weken dient te krijgen. Als de toediening tijdens het behandelschema voor durvalumab wordt uitgesteld, dient daarna de tijdsperiode tussen 2 opeenvolgende doses durvalumab ten minste 21 dagen te bedragen; als durvalumab is uitgesteld, mag de toediening van olaparib/placebo volgens schema worden voortgezet. De standaardduur van een infusie van durvalumab is 60 minuten. In het geval dat de infusie wordt onderbroken, mag de totale toegestane infusieduur niet langer zijn dan 8 uur bij kamertemperatuur. Zie paragraaf 7.1 voor nadere informatie over het staken van de behandeling met durvalumab of olaparib/placebo in de onderhoudsfase. Behandelduur Tenzij aan specifieke criteria voor staking van de behandeling wordt voldaan, wordt de behandeling met durvalumab plus chemotherapie tijdens de aanvangstherapiefase gedurende slechts 4 cycli gegeven. Er is geen maximale behandelduur voor de onderhoudsfase; patiënten krijgen de onderhoudsbehandeling tot aan specifieke criteria voor staking van de behandeling wordt voldaan, waaronder klinische ziekteprogressie (beoordeeld door de onderzoeker) of progressieve ziekte op basis van radiologie volgens de definitie van RECIST 1.1, onaanvaardbare toxiciteit en intrekken van de toestemming. Progressie tijdens de behandeling Patiënten met klinische ziekteprogressie (naar het oordeel van de onderzoeker) in de aanvangstherapie- of onderhoudsfase van het onderzoek komen niet in aanmerking voor behandeling tijdens de progressie. Patiënten die in cyclus 2 van de aanvangstherapiefase klinische stabiel zijn volgens de definitie van RECIST 1.1 voor progressieve ziekte op basis van radiologie, kunnen de onderzoekbehandeling naar inzicht van de onderzoeker en de patiënt voortzetten; als de patiënt in cyclus 4 echter nog steeds progressieve ziekte op basis van radiologie vertoont volgens de definitie in RECIST 1.1, komt de patiënt niet in aanmerking voor de onderhoudsfase van het onderzoek. Patiënten die de aanvangstherapiefase voltooien en niet gerandomiseerd zijn, kunnen geen durvalumab blijven gebruiken. Tijdens de onderhoudsfase mogen patiënten die klinisch stabiel zijn wat betreft progressieve ziekte op basis van radiologie volgens RECIST 1.1 de onderzoeksbehandeling voortzetten naar inzicht van de onderzoeker en de patiënt. Na de eerste progressieve ziekte op basis van radiologie volgens de definitie in RECIST 1.1 moet een follow-upscan worden gemaakt, bij voorkeur bij het volgende (en niet later dan het volgende) geplande bezoek voor beeldvormend onderzoek, en niet minder dan 4 weken na de eerdere beoordeling van ziekteprogressie; deze follow-upscan wordt geëvalueerd aan de hand van de criteria voor bevestiging van radiologische progressie die in bijlage F worden beschreven. De tumoren van patiënten met progressieve ziekte in de onderhoudsfase die het onderzoeksmiddel (IP) blijven gebruiken naar inzicht van de onderzoeker en de patiënt (na overleg met AstraZeneca) worden gedurende de behandeling volgens het reguliere beeldvormingsschema geëvalueerd. Patiënten mogen hun immunotherapie of het gebruik van olaparib/placebo echter niet voortzetten als progressie optreedt na bevestigde respons (CR of PR volgens de definitie van RECIST 1.1) in de doellaesies op de aanvangstherapie- (durvalumab plus chemotherapie) of onderhoudsbehandeling (durvalumab of olaparib/placebo) van het onderzoek, ongeacht het verschijnen van nieuwe laesies. Patiënten die het gebruik van durvalumab hebben gestaakt, mogen na progressie niet met olaparib/placebo als monotherapie worden behandeld. Follow-up van patiënten na het staken van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel Patiënten die de behandeling in de onderhoudsfase om een andere reden hebben gestaakt dan wegens progressieve ziekte op basis van radiologie volgens de definitie in RECIST 1.1 krijgen follow-upbeoordelingen van hun tumor tot progressieve ziekte op basis van radiologie volgens RECIST 1.1 plus een of meer aanvullende follow-upscans als dit klinisch haalbaar is. Patiënten bij wie de behandeling is gestaakt vanwege progressieve ziekte op basis van radiologie volgens de definitie van RECIST 1.1 krijgen één of meer aanvullende follow-upscans als dit klinisch haalbaar is. Alle patiënten worden gevolgd met betrekking tot hun overleving. Voor patienten die om eender welke rede niet gerandomizeerd worden naar de onderhoudsfase, is geen follow-up beoordeling vereist.

- De risico's verbonden aan de studiemedicaties durvalumab (inclusief de
intraveneuze toediening) en olaparib.
- De risico's verbonden aan de chemotherapie volgens de zorgstandaard
- De risico's verbonden aan de combinatietherapie van durvalumab met
chemotherapie en de combinatie van durvalumab met olaparib.
- De mogelijke interacties met andere medicaties en met oa pompelmoessap
- De mogelijke risico's van bloedname, MRI/CT scans en biopsies

Deze risico's zijn in detail beschreven in de patienteninformatie