Internationale fase 3 studie bij kinderen met Philadelphia chromosoom positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) waarin imatinib in combinatie met 2 verschillende chemotherapie armen wordt onderzocht

Ongeveer 3-5% van de kinderen met ALL hebben het Philadelphia chromosoom (Ph+
ALL). Patiënten met Ph+ ALL hadden een slechte prognose en kregen een allogene
stamceltransplantatie (SCT) in eerste remissie (CR1). Studies van de COG en het
Europese EsPhALL consortium hebben laten zien dat de meerderheid van de
kinderen met Ph+ ALL effectief behandeld kan worden met een combinatie van een
tyrosine kinase remmer (TKI) en chemotherapie zonder SCT in CR1. Echter de
chemotherapie in deze studies was intensiever dan de standaard kuren die worden
gebruikt bij kinderen met ALL zonder Philadephia chromosoom. Hierdoor was er
veel therapie-gerelateerde toxiciteit en mortaliteit te zien, evenals een
verhoogd risico op late effecten.
B-ALL met ABL-klasse fusiegen anders dan BCR-ABL1 lijkt in biologisch opzicht
op Ph+ ALL. Deze patiënten blijken een slechtere prognose te hebben. De meeste
patiënten worden behandeld met hoog-risico chemotherapie en HSCT in CR1, met
een groter risico op treatment-gerelateerde sterfte. Deze patiënten lijken goed
te reageren op behandeling met TKI. Zij zouden dus baat kunnen hebben bij de
behandeling die ook wordt gegeven bij Ph+ ALL.
Een vermindering van de treatment-gerelateerde toxiciteit, zonder een
verslechtering van de ziektevrije overleving (Disease-Free Survival DFS), zou
een belangrijke verbetering zijn voor beide patiëntengroepen.
Het EsPhALL 2017 / COG AALL1631 protocol is een samenwerking tussen de COG en
EsPhALL.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515499-12-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het primaire doel van het onderzoek is het verminderen van de
therapie-gerelateerde toxiciteit en mortaliteit zonder dat de DFS negatief
beïnvloed wordt, in Ph+ ALL patiënten geclassificeerd als Standaard Risico (SR)
gebaseerd op lage minimale restziekte (MRD) na 10-12 weken behandeling (na
einde protocol IB).
Omdat er grote verschillen zijn in het gebruik van TKIs post-SCT in Ph+ ALL,
wordt er in dit onderzoek daarnaast ook gekeken naar de haalbaarheid en
werkzaamheid van de toediening van imatinib post-SCT in HR Ph+ ALL patiënten.
Tevens worden diverse prognostische biologische factoren en de prognostische
waarde van MRD onderzocht.

Patiënten starten met de standaard ALL behandeling. Vanaf dag 15 van inductie
IA worden Ph+ ALL patiënten behandeld volgens het EsPhALL 2017 / COG AALL1631
protocol en beginnen met dagelijks imatinib naast de chemotherapie.

Na Inductie 1B (week 10-12) wordt de MRD bepaald door Immunoglobuline/T-cel
receptor (IgH-TCR) PCR. Op basis daarvan worden patiënten geclassificeerd als
Standaard Risico (SR; MRD <5x10-4) of Hoog Risico (HR; MRD >5x10-4).

SR patiënten worden na inductie IB gerandomiseerd voor één van twee
chemotherapie schema*s:
1) De standaard arm: Het EsPhALL schema zoals gebruikt in het vorige EsPhALL
protocol (Arm A), of
2) De experimentele arm: Een minder intensief schema, vergelijkbaar met de
therapie uit de COG protocollen voor non-Ph+ ALL HR patiënten (Arm B).
In beide armen krijgen de patiënten imatinib totdat alle geplande chemotherapie
gegeven is (totale behandeling duurt 2 jaar).

Voor HR patiënten (ca. 15-20% van de patiënten) is een SCT in CR1 nog steeds de
beoogde behandeling. Zij krijgen na protocol IB 3 HR consolidatiekuren
gecombineerd met imatinib zoals in het vorige EsPhALL protocol standaard
gegeven werd, gevolgd door een SCT waarbij imatinib tijdelijk wordt onderbroken
Alle HR patiënten krijgen imatinib van dag +56 tot dag +365 post-SCT.

SR patiënten: imatinib gecombineerd met 1) EsPhALL chemotherapie schema of 2) HR COG-ALL chemotherapie schema. HR patiënten: krijgen standaard imatinib in combinatie met chemotherapie pre-SCT en krijgen imatinib post-SCT (standaard, geen interventie)

De behandeling in de inductie, de standaardarm in SR patiënten en de
behandeling van HR patiënten wordt door de kinderoncologen van het Prinses
Máxima Centrum gezien als de best available treatment. Er is geen verhoogd
risico of belasting ten opzichte van de standaard behandeling met
chemotherapie. In de experimentele arm in de SR groep wordt minder intensieve
chemotherapie gegeven, dit kan leiden tot minder toxiciteit, maar kan ook
leiden tot een verhoogde recidief kans. Imatinib is standaard onderdeel van de
behandeling van kinderen met Ph+ ALL en wordt ook standaard gegeven post-SCT in
HR patiënten.