in vivo effectiviteit van Salbutamol Sandoz versus Salbutamol Ventolin GSK in kinderen met astma

Sinds 2016 worden door kinder(long)artsen regelmatig kinderen gezien met een
astma-exacerbatie, waarbij de rescuemedicatie in geval van dyspnoeklachten
salbutamol Sandoz gebruikt werd. De subjectieve indruk hierbij is vaak dat deze
kinderen minder goed reageerden op dit preparaat vergeleken met eerder of met
het referentieproduct, Ventolin. Ook ouders rapporteerden na switch van
referentiemiddel (Ventolin, Salbutamol Reference, SalbR) naar generiek
Salbutamol Sandoz (Salbutamol Generic, SalbG) met regelmaat spontaan dat zij de
indruk hadden van verminderde werkzaamheid van SalbG.
Lareb kreeg in 2016 opvallend veel meldingen (63 waarvan 40 meldingen over
kinderen1) over een vermeende verminderde werking van SalbG ten opzichte van
eerdere (referentie)producten met salbutamol, zoals Ventolin en Airomir. Deze
meldingen kwamen vooral nadat SalbG het preferente middel werd van de
Nederlandse zorgverzekeraars. In 2015 is de concentratie van SalbG in de dosis
aerosol verdubbeld, terwijl de afgifte in microgram identiek zou zijn gebleven,
en werd oliezuur toegevoegd (zoals ook aanwezig is in ander dosis aerosolen).
Meldingen bij Lareb kwamen zowel van zorgverleners als van (ouders van)
patiënten en namen niet duidelijk af in de loop van 2016. Bij inventarisatie
via de sociale media door het Longfonds kwam het beeld van verminderde
effectiviteit duidelijk naar voren, ook bij volwassenen. Een en ander leidde
ook tot een rubriek in de uitzending van EenVandaag op TV.
Het CBG heeft de meldingen en signalen bestudeerd en onderzocht maar heeft
geconcludeerd dat de kwaliteitscontrole zoals deze is uitgevoerd door de EMA
geen aanleiding gaf om Salbutamol Sandoz van de markt te halen. Verschillende
verzekeraars hebben inmiddels andere generieke producten met salbutamol in
dosis aerosol als alternatief geaccepteerd in plaats van SalbG.

Volgens onze informatie is er thans geen instantie die een nader in vivo
onderzoek naar werkzaamheid van SalbG zal starten. Bij de beroepsgroep is de
verdenking ontstaan dat Salbutamol Sandoz minder effectief is dan het
referentieproduct en er is daarom onzekerheid over en onvoldoende vertrouwen in
de kwaliteit van het product. Patiënt, ouders en zorgprofessionals moeten
immers volkomen kunnen vertrouwen op de werkzaamheid van een rescue medicament.
Wij achten het denkbaar dat een andere samenstelling van een dosisaerosol kan
leiden tot een grotere deeltjesgrootte (MMAD) en verminderde longdepositie. We
achten het ook denkbaar dat de registratie - eisen die de EMA stelt aan de
eigenschappen van een generiek dosisaerosol niet streng genoeg zijn als het
gaat om de toediening bij kinderen, vooral omdat het middel niet is onderzocht
in de doelgroep: kinderen met astma met acute astmaklachten. Voor Europese
registratie van generieke dosis aerosolen volstaat het wanneer de MMAD
deeltjesgrootte binnen een bandbreedte vergelijkbaar is met die van het
referentiemiddel, en wanneer de biologische equivalentie (plasmaspiegels)
binnen een bandbreedte gelijk is aan die van het referentiemiddel. Dit laatste
wordt veelal getest in een kleine groep gezonde volwassen proefpersonen. Het is
volgens EMA voor registratie van een generiek inhalatiemedicament voor kinderen
dus niet vereist dat de werkzaamheid in vivo (Longfunctie,
luchtwegdoorgankelijkheid) of de biologische beschikbaarheid bij kinderen met
(acuut) astma wordt onderzocht.

Anderzijds is SalbG het meest voorgeschreven rescuemedicijn in Nederland voor
astma, dus het is aannemelijk dat veel patienten die een astma exacerbatie
meemaken, SalbG gebruiken. Het is dus onduidelijk of SalbG minder effectief is
dan SalbR, of dat er een andere verklaring moet zijn voor de meldingen.

Wij achten het noodzakelijk voor verantwoorde zorg dat rescue medicatie bij
kinderen bewezen effectief moet zijn in de rescue setting. Om duidelijkheid te
verkrijgen over de effectiviteit van SalbG tov SalbR dient een in vivo
onderzoek plaats te vinden in de doelgroep, kinderen met verminderde
astmacontrole om verminderde werkzaamheid aan te tonen of uit te sluiten.

De hypothese van dit onderzoek luidt dat het referentieproduct SalbR
effectiever is dan SalbG in het verbeteren van de longfunctie bij kinderen met
astma, en dat dit verschil groter is naarmate de luchtwegweerstand ernstiger
is. (Nul hypothese: er is geen verschil). Dit zou verklaard kunnen worden door
ander eigenschappen en depositie van het aerosol.

Doel van dit onderzoek:
Het verwerpen van de nulhypothese. Dit wordt gebaseerd op de antwoorden op de
onderstaande vragen via patiëntgebonden onderzoek.

Onderzoeksvragen zijn:
1. Is er een verschil tussen de toename van de Forced Expiratory Volume in 1
second (FEV1) na 100 ug SalbG versus FEV1 na 100 ug SalbR bij kinderen met
onvoldoende astmacontrole? (primaire vraagstelling)
2. Is er een verschil in het subjectieve gevoel van de kinderen na inhalatie
met 100 ug SalbR en na 100 ug SalbG, gemeten met een VAS score?
3. Is de toename van de FEV1 bij kinderen met astma na inhalatie van totaal 400
ug SalbR hoger dan na inhalatie van totaal 400 ug SalbG?
4. Is er een verschil in het subjectieve gevoel van de kinderen na inhalatie
met 400 ug SalbR en na 400 ug SalbG, gemeten met een VAS score?

Algemeen wordt aangenomen dat bronchusverwijding met 400 ug nagenoeg resulteert
in maximale bronchusverwijding.

I - Onderzoeksopzet
Prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, vergelijkend onderzoek met 2
geregistreerde medicamenten. Alleen kinderen met de
diagnose astma tussen 4-14 jaar die een baseline longfunctieonderzoek ondergaan
in het kader van de reguliere zorg, komen in
aanmerking voor deelname.
Deelnemers worden gerandomiseerd in 4 onderzoeksarmen op basis van de
verschillende combinaties van Salbutamol: Zij krijgen
bij MEFV-onderzoek 100+300 ug Salbutamol, daarbij zijn er - dubbel geblindeerd
- 4 willekeurige mogelijkheden, respectievelijk:
1. SalbG - SalbG
2. SalbR - SalbR
3. SalbG -SalbR
4. SalbR - SalbG.
In elke groep zullen 20 kinderen worden geïncludeerd na randomisatie in blokken
(random blokgrootte van 4 of 8 kinderen),
gestratificeerd voor de ernst van de luchtwegobstructie gemeten met de eerste
longfunctie test (FEV1 % voorspeld voor medicatie).
Kinderen zullen conform de reguliere zorg een longfunctie blazen voor en na
toediening van salbutamol in een van de
bovengenoemde combinaties. De totale toegediende dosis salbutamol is 400 ug, de
gebruikelijke dosis bij regulier
longfunctieonderzoek. Er wordt begonnen met de toediening van een lage dosering
van 100 ug omdat daarmee de kans groter
wordt een eventueel verschil in effect op de longfunctie te kunnen vinden (op
advies van een delegatie van het CBG dat hiervoor
geconsulteerd werd). Het longfunctieonderzoek vindt doorgaans plaats met
video-animaties waardoor kinderen het als een
aantrekkelijk spel ervaren (kegels omgooien, kaarsjes uitblazen). Het verschil
met de reguliere zorg is dat de kinderen éénmaal
extra een longfunctie test ondergaan. Dit, tezamen met 3 maal een vragenlijst
(VAS-score) invullen, is de extra belasting voor het
kind in het kader van dit onderzoek.

II - Setting
Effectiviteit is relevant in de rescue situatie, m.a.w. de studie moet de
situatie simuleren wanneer astmacontrole niet goed is (en
longdepositie mogelijk verminderd is). Patiënten waarbij een longfunctie wordt
verricht in het kader van de reguliere zorg worden
gevraagd. Dit betreffen patiënten zijn die gepland en ongepland op de
polikliniek komen (tijdens werkuren om logistieke redenen).
Het onderzoek zal worden uitgevoerd op de polikliniek kindergeneeskunde van
Canisius Wilhelmina Ziekenhuis te Nijmegen.

III - Procedure
1. Middels een uitnodigingsbrief ouders/verzorgers en/of de patiënt benaderen
welke in het kader van de reguliere zorg een
longfunctie moet laten verrichten.
2. Via een online astmaplatform een algemene uitnodigingsbrief versturen om
(ouders/verzorgers van) patiënt, welke mogelijk deel
kan nemen aan de studie, te benaderen.
3. Indien er sprake is van interesse beoordeelt een arts-onderzoeker of er aan
*doctor*s diagnosed asthma* is voldaan
4. Telefonisch contact met ouders/patiënt om de studie en deelname te
bespreken. Tevens wordt de PIF verstuurd. Informed
consent wordt besproken en ouders/patiënt worden verzocht de ingevulde PIF naar
het komende polibezoek mee te brengen.
5. Indien er geen sprake is van een *doctor*s diagnosed asthma* zal via de mail
worden beantwoord dat patiënt niet voldoet aan de
criteria om deel te kunnen nemen aan de studie.
6. (c)-ACT wordt alvorens het polibezoek door ouders/verzorgers en/of patiënt
digitaal ingevoerd, indien dit niet heeft
plaatsgevonden wordt dit gedurende het polibezoek op papier verricht.
7. Op basis van inclusiecriteria bepalen of patiënt voldoet voor deelname aan
de studie.
8. Registreren: (c)-ACT en wanneer meest recent SABA of LABA gebruikt is
(reguliere zorg)
9. T=0 meting = 1e VAS score (ingevuld door ouder(s)/jongere) en longfunctie
(afgenomen door kinderlongverpleegkundige),
waarbij ouder/verzorger/patiënt, kinder(long)arts en kinderlongverpleegkundige
geblindeerd zijn voor de toediening van salbutamol
studie medicatie, in het kader van de reguliere patiënten zorg.
10. Stratificatie volgens tabel op basis van de baseline FEV1(%predicted) door
en randomisatie in blocks van 4, door
doktersassistente, niet betrokken bij de longfunctiemeting: hieruit volgt één
van de 4 codes.
11. 1e medicatie (100 ug salbutamol via VZK Cannister A of B) toegediend door
doktersassistente. De cannisters zijn niet
geblindeerd voor de doktersassistente. De medicatie welke wordt toegediend is
wel geblindeerd voor de ouder/verzorger/patiënt,
kinder(long)arts en kinderlongverpleegkundige welke de verdere
longfunctiemetingen zal verrichten. De cannister is niet zichtbaar
voor de patiënt doordat deze afgeschermd worden middels een kartonnen omhulsel
welke om de cannister gepositioneerd wordt.
De voorzetkamer is wel zichtbaar voor de patiënt en zal omwikkeld worden zodat
aerosol eigenschappen niet zichtbaar zijn. De
doktersassistente geeft de medicatie zoals voorgeschreven
(https://inhalatorgebruik.nl/contents/uploads/gebruiksaanwijzingen/76_1.aerocham
ber-mondstuk_gebruiksaanwijzing-20.pdf). De tijd
van de toediening wordt genoteerd in uren en minuten.
12. 2e VAS score (ingevuld door ouder(s)/jongere); longfunctie na T15= 15 min:
MEFV curve exact 15 min na toediening 100 ug
Salbutamol verricht door kinderlongverpleegkundige die niet betrokken was bij
de toediening, geblindeerd voor cannisters en
randomisatie.
13. Medicatie toediening direct (< 2 minuten) na meting: T15, (300 ug
salbutamol via VZK conform dezelfde code) toegediend door
doktersassistente zoals eerder. Tijdstip wordt genoteerd in uren en minuten.
14. 3e VAS score (ingevuld door ouder(s)/jongere); T= 30: MEFV curve 15 min na
2e medicatie door kinderlongverpleegkundige die
niet betrokken was bij de toediening, geblindeerd voor cannisters en
randomisatie.
15. Achteraf volgt een korte vragenlijst (door kinderlongverpleegkundige):
1) Smaakt de eerste puff anders dan de tweede puff?
2) Voelt de ene anders dan de andere? Zo ja hoe dan?
3) Heb je het idee dat de ene of de andere beter werkt?
4) Smaakt een van de puffs zoals die die je thuis hebt?
De patiënt krijgt de longfunctiegegevens niet te zien voordat het gehele
onderzoeksprotocol, inclusief vragenlijst achteraf is
doorlopen. Dit om te voorkomen dat de uitslagen beïnvloed worden.

Er zijn geen risico's verbonden aan deelname.

Inschatting belasting voor de patiënt: verwaarloosbaar, zeer gering.

Het longfunctieonderzoek wordt verricht in het kader van reguliere zorg.
Patiënt of ouders hoeven niet extra naar het ziekenhuis te
komen. De extra belasting voor het kind bestaat uit eenmaal extra een
"longfunctie blazen", en het beantwoorden van drie korte
vragenlijsten waarbij het gevoel van kortademigheid wordt geregistreerd. De
vragenlijsten worden met intervallen van 20 minuten
afgenomen. Er wordt niet meer salbutamol of andere salbutamol gebruikt dan
anders, de longfunctie-meting is dezelfde als in de
reguliere zorg.

Kinderen met astma vinden het leuk om de longfunctie te blazen omdat deze
gekoppeld is aan een animatie ("computerspel",
kegels omgooien, kaarsen uitblazen op het beeldscherm, en zijn ermee vertrouwd.
De beide gebruikte vormen van salbutamol zijn
geregistreerd en worden in de dagelijkse praktijk gebruikt, zowel voor
behandeling van astmaklachten thuis door de patiënt en
ouders, als in het ziekenhuis.