Primaire doelstelling:• Alleen fase 1: Het bepalen van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van quizartinib, in combinatie met chemotherapie, bij proefpersonen in de oudere (>=1 jaar oud tot <=21 jaar oud) en jongere (>=1 maand oud…
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Leukemieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Geen registraties gevonden.
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunten:
Veiligheid:
• Het veiligheidsprofiel van quizartinib, toegediend in combinatie met maximaal
2 cycli herinductie chemotherapiebehandeling, met optionele consolidatie van
chemotherapiebehandeling behandeling, en als een onderhoudsbehandeling met een
enkel middel gedurende <=12 cycli.
• Alleen fase 1: Aantal DLT*s in dosiscohorten in herinductiecyclus 1.
Werkzaamheid (d.w.z. de primaire uitkomstmaat):
• Het percentage CRc na voltooiing van maximaal 2 herinductiecycli.
Farmacokinetiek:
• Schattingen van AUC, C/FL en Vd voor quizartinib en AC886 door middel van het
gebruik van PopFK-modellering of andere toepasselijke methoden.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten voor fase 1 en fase 2:
Werkzaamheid (d.w.z. de secundaire uitkomstmaten):
• Duur van CR.
• Duur van CRc (d.w.z. vanaf de eerste gedocumenteerde CRc tot gedocumenteerd
recidief).
• Het percentage CR na voltooiing van herinductiecyclus 1.
• Het percentage CR na voltooiing van maximaal 2 herinductiecycli.
• Het percentage CRc na voltooiing van herinductiecyclus 1.
• Tijd tot recidief, het percentage recidief na 1, 2 en 3 jaar, en de
cumulatieve incidentie van recidief aan het eind van het onderzoek.
• Totale overleving, gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van de
herinductiebehandeling tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
• Voorvalvrije overleving, gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van de
herinductiebehandeling tot de eerste datum van het volgende:
* Refractaire ziekte of failure van behandeling aan het eind van de herinductie.
* Recidief na CR of CRi.
* Overlijden ongeacht de oorzaak, wanneer dan ook, tijdens het onderzoek.
Aantal proefpersonen dat doorgaat naar conditioneringsbehandeling met hoge
dosis of HSCT (waaronder transplantatiegerelateerde mortaliteit).
Farmacodynamiek:
• Remming van FLT3-ITD en FLT3-wild type autofosforyleringsactiviteit in een
ex-vivo PIA tijdens herinductie, onderhoud en op het moment van recidief.
• De verhouding FLT3-ITD tot FLT3-wild-type allelen bij de screening, tijdens
herinductie en op het moment van recidief.
• Mutaties aanwezig in blasten (bijv. in de kinase en juxtamembraandomeinen van
FLT3-ITD en andere mutaties waarvan bekend is dat ze verband houden met AML)
bij de screening en op het moment van refractaire ziekte of recidief.
Biomarker:
• MRD bij proefpersonen in CR of CRi bij de screening, het eind van
herinductiecyclus 1, het eind van herinductiecyclus 2 en op het moment van
recidief door middel van next generation sequencing.
Overige:
• Aanvaardbaarheid, waaronder de smaak van quizartinib-formuleringen.
Verkennende eindpunten:
• De relatie tussen blootstelling aan quizartinib en AC886, en klinische
respons.
Achtergrond van het onderzoek
Het belangrijkste doel van dit onderzoek is informatie te verzamelen over een
onderzoeksmiddel dat quizartinib heet dat kan helpen om je ziekte te
behandelen. Een onderzoeksmiddel is een medicijn dat nog wordt onderzocht en
dat in jouw land nog niet goedgekeurd is voor gebruik (door het Europees
Geneesmiddelenbureau (EMA) in Europa). Quizartinib is ontwikkeld om
kankercellen die FLT3-ITD hebben tegen te werken. Op dit moment wordt het
getest in andere onderzoeken om te zien of het werkt bij volwassenen met dit
type AML.
Dit onderzoek is goedgekeurd door een institutionele
beoordelingscommissie/ethische commissie, een onafhankelijke groep experts die
ervoor zorgen dat je rechten, veiligheid en welzijn beschermd worden. Kinderen
en jonge volwassenen van 1 maand tot 21 jaar oud kunnen aan dit onderzoek
meedoen. Wij verwachten dat er ongeveer 52 patiënten met AML zullen meedoen aan
dit onderzoek dat uitgevoerd wordt in ongeveer 35 onderzoekscentra over de hele
wereld (in de Verenigde Staten en Europa).
Je mag niet meedoen aan dit onderzoek als:
• Je een werknemer bent bij het onderzoekscentrum.
• Je een naast familielid bent van een werknemer van het onderzoekspersoneel.
Een naast familielid betekent een echtgenoot, ouder, kind of broer/zus.
Familieleden kunnen biologisch of geadopteerd zijn, of
• Je een werknemer bent van Daiichi Sankyo, Inc., de sponsor van dit onderzoek
Er kunnen andere redenen zijn waarom je niet kunt meedoen. De onderzoeksarts
zal deze redenen met je bespreken.
In de rest van dit toestemmingsformulier wordt Daiichi Sankyo, Inc. de
*sponsor* genoemd. Daiichi Sankyo, Inc. is een farmaceutisch (geneesmiddel)
bedrijf en is verantwoordelijk voor het organiseren en financieren van dit
onderzoek en betaalt jouw onderzoeksteam om het onderzoek uit te voeren.
Jouw onderzoeksarts en onderzoeksteam zullen je veel vragen stellen over hoe je
gezondheid nu is en hoe het in het verleden was. We vragen je om eerlijk te
zijn wanneer je deze vragen beantwoordt (ook over geneesmiddelen die je nu
krijgt en in het verleden hebt gekregen), anders is het misschien niet veilig
voor jou om mee te doen aan dit onderzoek. Als je mee wilt doen aan dit
onderzoek moet je eerst dit toestemmingsformulier lezen en ondertekenen. Je
krijgt een ondertekende kopie van dit toestemmingsformulier voor je eigen
administratie.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
• Alleen fase 1: Het bepalen van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van
quizartinib, in combinatie met chemotherapie, bij proefpersonen in de oudere
(>=1 jaar oud tot <=21 jaar oud) en jongere (>=1 maand oud tot <12 maanden oud)
leeftijdsgroepen.
• Het bepalen van het percentage samengestelde volledige remissie (composite
complete remission, CRc) (d.w.z. volledige remissie [CR] + CR met onvolledig
herstel [CRi]) na voltooiing van maximaal 2 herinductiecycli.
• Het bepalen van de veiligheid en cumulatieve toxiciteit van quizartinib,
toegediend in combinatie met maximaal 2 cycli herinductiebehandeling, met
optionele consolidatie van chemotherapiebehandeling, en als een
onderhoudsbehandeling met een enkel middel gedurende <=12 cycli.
• Het bepalen van schattingen van individuele FK-parameters van quizartinib en
AC886 (metaboliet van quizartinib).
Secundaire doelstellingen:
• Het bepalen van het percentage CR na voltooiing van maximaal 2
herinductiecycli.
• Het bepalen van de duur van CRc en CR.
• Het beoordelen van de tijd tot recidief, het percentage recidief na 1, 2 en 3
jaar en de cumulatieve incidentie van recidief aan het eind van het onderzoek
(wanneer de laatst ingeschreven proefpersoon 3 jaar lang is opgevolgd sinds de
datum van inschrijving).
• Het bepalen van het percentage CR en CRc na voltooiing van herinductiecyclus
1.
• Het beoordelen van algehele overleving (OS) en voorvalvrije overleving (EFS)
na 1, 2 en 3 jaar.
• Het beoordelen van het aantal proefpersonen dat doorgaat naar de
conditioneringsbehandeling met hoge dosis / hematopoïetische
stamceltransplantatie (HSCT).
• Het beoordelen van de activiteit van quizartinib op FLT3-ITD en FLT3-wild
type autofosforyleringsactiviteit door een ex-vivo plasmaremmende
activiteitstest (PIA) tijdens herinductie, onderhoud en op het moment van
recidief.
• Het beoordelen van de verhouding FLT3-ITD/FLT3-wild-type allelen bij de
screening, tijdens herinductie en op het moment van recidief.
• Het beoordelen van somatische mutaties in blasten (bijv. in de kinase- en
juxtamembraandomeinen van FLT3-ITD en andere mutaties waarvan bekend is dat ze
verband houden met AML) bij de screening en op het moment van refractaire
ziekte of recidief.
• Het beoordelen van CR of CRi verhouding zonder minimale residuele ziekte
(MRD) door middel van next generation sequencing.
• Het beoordelen van aanvaardbaarheid, waaronder de smaak van
quizartinib-formuleringen.
Verkennende doelstellingen:
• Het verkennen van de relatie tussen blootstelling aan quizartinib (en AC886)
en klinische respons
Onderzoeksopzet
Dit is een wereldwijd open-label, fase 1/2-onderzoek in meerdere centra met een
enkele groep om de veiligheid, FK, FD en werkzaamheid te beoordelen van
quizartinib, toegediend in combinatie met fludarabine/cytarabine (FLA) +
liposomaal daunorubicine (DNX) (herinductiecyclus 1) en FLA (herinductiecyclus
2) chemotherapie voor herinductie, met optionele consolidatiechemotherapie, en
als een onderhoudsbehandeling met een enkel
bij pediatrische proefpersonen met recidiverende/refractaire FLT3-ITD (+) AML
van >=1 maand oud tot <18 jaar oud (en jongvolwassenen tot 21 jaar oud)
.
Dosisescalatie/de-escalatie en dosisuitbreiding:
Fase 1 (dosisescalatie/de-escalatie):
In fase 1 worden cohorten van tot 9 proefpersonen per dosisniveau ingeschreven
om eerst de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) te bepalen voor quizartinib in de
oudere leeftijdsgroep. In herinductiecyclus 1 krijgen proefpersonen de FLA +
DNX-behandeling toegediend op dag 1 tot 5, gevolgd door quizartinib op dag 6
tot 28. Dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt beoordeeld tijdens
herinductiecyclus 1. In herinductiecyclus 2 krijgen proefpersonen de
FLA-behandeling toegediend op dag 1 tot 5, gevolgd door quizartinib op dag 6
tot 28.
Na herinductie moeten proefpersonen grondig worden beoordeeld op geschiktheid
om allogene HSCT te ondergaan volgens de zorgstandaard. Proefpersonen kunnen
optionele consolidatiebehandeling ontvangen als een allogene HSCT niet
onmiddellijk beschikbaar is. Proefpersonen in remissie na HSCT en proefpersonen
die geen HSCT ondergaan maar ten minste een gedeeltelijke remissie (PR) of MLFS
bereiken na herinductie, worden behandeld met maximaal 12 continue cycli van 28
dagen met quizartinib-onderhoudsbehandeling.
De veiligheids- en FK-gegevens voor de oudere leeftijdsgroep worden, samen met
populatie-FK (PopFK) -modellering (indien voorhanden), gebruikt om de RP2D te
bepalen voor de oudere groep en de startdosis van quizartinib voor de jongere
groep. Zodra de aanbevolen startdosis voor fase 1 voor de jongere
leeftijdsgroep is bepaald op basis van de gegevens die in de oudere
leeftijdsgroep zijn verzameld, wordt de jongere leeftijdsgroep ingeschreven met
een rollend 6 dosisescalatie/de-escalatie-ontwerp om de RP2D voor jongere
proefpersonen te bepalen.
In de oudere leeftijdsgroep zijn FK-gegevens nodig van ten minste 9
proefpersonen om een dosis als de RP2D te beschouwen. Extra FK-gegevens worden
verzameld in fase 2 om de geldigheid van het in fase 1 vastgestelde model te
bevestigen.
Oudere leeftijdsgroep (>=1 jaar oud tot <=21 jaar oud):
In de oudere leeftijdsgroep worden tot 9 proefpersonen ingeschreven aan
dosisniveau 1: 40 mg/m2 eenmaal daags voor een BSA <1,5 m2 en een vlakke dosis
van 60 mg eenmaal daags voor een BSA >=1,5 m2. Inschrijving wordt opgeschort
zodra 9 proefpersonen zijn ingeschreven of >= 3 DLT*s zijn waargenomen. Extra
dosiscohorten kunnen worden ingeschreven op grond van de waargenomen DLT*s en
de FK-gegevens die voor het eerste cohort zijn verzameld, zoals aangegeven in
het dosisescalatie/de-escalatie-ontwerp. Na afronden van de inschrijving voor
proefpersonen aan dosisniveau 1 zullen de doses quizartinib voor gebruik aan
andere dosisniveaus bepaald worden op basis van een beoordeling van de
beschikbare FK-gegevens. Indien voorhanden wordt ook een PopFK-model gebruikt.
Zodra de RP2D is vastgesteld voor de oudere leeftijdsgroep, zal de inschrijving
voor het fase 2 dosisuitbreidingsgedeelte van het onderzoek voor deze
leeftijdsgroep worden gestart. Het fase 2 uitbreidingscohort kan de oudere
leeftijdsgroep inschrijven voordat het fase 1 dosisescalatie/de-escalatie
onderzoek bij de jongere leeftijdsgroep is voltooid.
Jongere leeftijdsgroep (>=1 maand oud tot <12 maanden oud):
Drie proefpersonen in de jongere leeftijdsgroep worden ingeschreven en
behandeld met de startdosis quizartinib die wordt bepaald nadat de volledige
gegevensbeoordeling voor de oudere leeftijdsgroep is voltooid. Er kunnen extra
proefpersonen en dosiscohorten worden ingeschreven, zoals aangegeven in het
rollende 6 dosisescalatie/de-escalatie-ontwerp. Zodra de RP2D is vastgesteld
voor de jongere leeftijdsgroep zal de inschrijving voor het fase 2
dosisuitbreidingsgedeelte van het onderzoek voor deze leeftijdsgroep worden
gestart. Het onderzoek erkent echter de moeilijkheden bij het inschrijven in
deze jongere leeftijdsgroep, en daarom kan het onderzoek worden afgesloten door
de sponsor voordat de inschrijving in deze leeftijdsgroep is voltooid.
Fase 2 (dosisuitbreiding):
Proefpersonen die in fase 2 zijn ingeschreven, ontvangen de RP2D van
quizartinib voor hun respectievelijke leeftijdsgroep, toegediend in combinatie
met FLA + DNX (herinductiecyclus 1) en FLA (herinductiecyclus 2) chemotherapie
voor herinductie.
Na herinductie moeten proefpersonen grondig worden beoordeeld op geschiktheid
om allogene HSCT te ondergaan. Proefpersonen kunnen optionele
consolidatiebehandeling ontvangen als een allogene HSCT niet onmiddellijk
beschikbaar is. Proefpersonen in remissie na HSCT en proefpersonen die niet
geschikt zijn voor HSCT maar ten minste een gedeeltelijke remissie (PR) of MLFS
bereiken na herinductie, worden behandeld met maximaal 12 continue cycli van 28
dagen met quizartinib-onderhoudsbehandeling, toegediend aan dezelfde dosis
zoals gebruikt bij de herinductie.
Onderzoeksbehandeling:
Herinductie (2 cycli):
Herinductiecyclus 1 (FLA + DNX + Quizartinib)
Proefpersonen krijgen tijdens herinductiecyclus 1 van de volgende
geneesmiddelen toegediend:
• Intrathecale (IT) profylactische drievoudige chemotherapie kan worden
toegediend binnen 1 week vóór het begin van herinductiecyclus 1. Het wordt
aanbevolen dat IT-profylaxe ten minste 24 uur voorafgaand aan de start met
chemotherapie voor herinductiecyclus 1, dag 1 wordt toegediend. Cyclus 1, dag 1
wordt gedefinieerd als de startdatum van de chemotherapie met fludarabine,
cytarabine en daunorubicine (niet IT-chemotherapie).
Onderzoekers dienen IT cytarabine, methotrexaat en ofwel prednisolon of
hydrocortison toe. Doses worden gebaseerd op de leeftijd van de proefpersoon en
de standaardpraktijk in elk centrum.
Aanvullende IT-chemotherapie kan naar goeddunken van de onderzoeker worden
toegediend aan proefpersonen met de ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS)2
tijdens re-inductie. Voor de ziekte van CZS3 zal IT-chemotherapie worden
toegediend totdat het hersenvocht (CSF) vrij is van blasten, waarna 1 extra
dosis IT-chemotherapie zal worden toegediend
• Fludarabine: 30 mg/m2/dag IV-infuus toegediend gedurende 30 minuten op dag 1
tot en met 5.
Cytarabine: 2000 mg/m2/dag IV-infuus toegediend gedurende 3 uur op dag 1 tot en
met 5 (begint 4 uur na de start van fludarabine).
• Liposomaal daunorubicine: 60 mg/m2/dag IV-infuus toegediend gedurende 120
minuten op dag 1, 3 en 5 (toedienen na fludarabine).
• Quizartinib: oraal eenmaal daags beginnend op dag 6 en doorlopend tot en met
dag 28. Als quizartinib wordt onderbroken, worden gemiste doses niet ingehaald.
* Fase 1: dosis wordt in het onderzoekscentrum toegewezen.
* Fase 2: proefpersonen worden aan de RP2D behandeld.
• Profylactische drievoudige IT-chemotherapie wordt ook toegediend na
herinductiecyclus 1 dag 28, maar vóór de start van herinductiecyclus 2.
Onderzoekers dienen IT cytarabine, methotrexaat en ofwel prednisolon of
hydrocortison toe. Doses worden gebaseerd op de leeftijd van de proefpersoon en
de standaardpraktijk in elk centrum.
Er kan naar goeddunken van de onderzoeker extra IT-chemotherapie worden
toegediend bij proefpersonen met CNS2-ziekte tijdens de herinductie. Bij
CNS3-ziekte wordt IT-chemotherapie toegediend tot het CSF vrij is van blasten.
Vervolgens wordt 1 extra dosis IT-chemotherapie toegediend.
Er wordt een beenmergaspiraat afgenomen bij herstel van het bloedbeeld of op
dag 29 (±1 dag), afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Als het merg
hypoplastisch is of als de respons niet kan worden bepaald, neem dan elke week
een volledig bloedbeeld met differentiële telling (CBC) tot herstel van de
telling of dag 56, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Een nieuw
mergaspiraat moet worden verkregen na herstel van de telling tot dag 56. Als de
tellingen niet zijn hersteld op dag 56, neem dan de nieuwe mergaspiratie af en
verzamel een CBC op dag 56 (±3 dagen).
Herinductiecyclus 2 (FLA + Quizartinib):
Naar goeddunken van de onderzoeker, om het bloedbeeld te laten herstellen of om
andere redenen, kan de tweede herinductiecyclus tot 70 dagen na dag 1 van de
eerste herinductiecyclus beginnen. Proefpersonen zijn geschikt om
herinductiecyclus 2 te ontvangen als ze na herinductiecyclus 1 voldoen aan de
volgende criteria:
• Proefpersonen bereikten ten minste een CR, Cri, MLFS of PR.
• Alle niet-hematologische toxiciteiten van graad 3 en 4 zijn opgelost tot
graad <=2 of de uitgangswaarde.
• Herinductiecyclus 2 mag alleen beginnen als ten minste 7 dagen zijn
verstreken sinds de laatste dosis quizartinib in herinductiecyclus 1, dus op
dag 35.
Proefpersonen die deze criteria niet behalen, stoppen permanent met quizartinib
en beginnen met de opvolging op lange termijn.
Geschikte proefpersonen krijgen de volgende geneesmiddelen toegediend tijdens
herinductiecyclus 2:
• Fludarabine: 30 mg/m2/dag IV-infuus toegediend gedurende 30 minuten op dag 1
tot en met 5.
• Cytarabine: 2000 mg/m2/dag IV-infuus toegediend gedurende 3 uur op dag 1 tot
en met 5 (begint 4 uur na de start van fludarabine).
• Quizartinib: oraal eenmaal daags beginnend op dag 6 en doorlopend tot en met
dag 28. Als quizartinib wordt onderbroken, worden gemiste doses niet ingehaald.
* Fase 1: dezelfde doses als toegediend in herinductiecyclus 1.
* Fase 2: proefpersonen worden aan de RP2D behandeld.
• Profylactische IT-chemotherapie wordt toegediend na herinductiecyclus 2 dag
28, maar vóór de start van optionele consolidatie.
Onderzoekers dienen IT cytarabine, methotrexaat en ofwel prednisolon of
hydrocortison toe. Doses worden gebaseerd op de leeftijd van de proefpersoon en
de standaardpraktijk in elk centrum.
Er kan naar goeddunken van de onderzoeker extra IT-chemotherapie worden
toegediend bij proefpersonen met CNS2-ziekte. Bij CNS3-ziekte wordt
IT-chemotherapie toegediend tot het CSF vrij is van blasten. Vervolgens wordt 1
extra dosis IT-chemotherapie toegediend.
Er wordt een beenmergaspiraat afgenomen bij herstel van het bloedbeeld of op
dag 29 (±1 dag), afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Als het merg
hypoplastisch is of als de respons niet kan worden bepaald, neem dan elke week
een volledig bloedbeeld met differentiële telling (CBC) tot herstel van de
telling of dag 56, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Een nieuw
mergaspiraat moet worden verkregen na herstel van de telling tot dag 56. Als de
tellingen niet zijn hersteld op dag 56, neem dan de nieuwe mergaspiratie af en
verzamel een CBC op dag 56 (±3 dagen).
Optionele consolidatie:
Proefpersonen kunnen optionele consolidatiebehandeling ontvangen als een
allogene HSCT niet onmiddellijk beschikbaar is en proefpersonen voldoen aan de
volgende criteria:
• Proefpersonen voldoen aan de criteria voor allogene HSCT na afronding van
herinductiebehandeling.
• Een allogene HSCT is niet onmiddellijk beschikbaar.
• Proefpersonen hebben een neutrofielentelling >=0,5 × 109/l en een PLT-telling
.50 ~ 109/l.
De onderzoeker kan één van de volgende optionele consolidatiebehandelingen
toedienen:
• Consolidatie van hoge intensiteit met chemotherapie + quizartinib.
• Consolidatie van lage intensiteit met chemotherapie.
• Consolidatie van lage intensiteit met quizartinib.
Consolidatie van hoge intensiteit met chemotherapie + quizartinib:
Hoog intensiteit consolidatiebehandeling
De consolidatie van chemotherapie van hoge intensiteit bestaat uit één cyclus
van 28 dagen. Proefpersonen krijgen de volgende geneesmiddelen toegediend:
• Cytarabine: 500 mg/m2/dag als een continu IV-infuus van 96 uur op dag 1 tot
en met 4.
• Etoposide: 100 mg/m2/dosis eenmaal daags als een IV-infuus gedurende 3 uren
op dag 1 tot en met 5.
• Quizartinib: oraal eenmaal daags beginnend op dag 6 en doorlopend tot en met
dag 28. Als quizartinib wordt onderbroken, worden gemiste doses niet ingehaald.
* Fase 1: dezelfde doses als toegediend in herinductiecyclus 2.
* Fase 2: proefpersonen worden aan de RP2D behandeld.
* Behandeling met quizartinib moet ten minste 7 dagen vóór de start van een
conditioneringsbehandeling voor allogene HSCT worden stopgezet.
Consolidatie van lage intensiteit met chemotherapie:
De consolidatiebehandeling van lage intensiteit bestaat uit één cyclus van 28
dagen. Proefpersonen krijgen de volgende geneesmiddelen toegediend:
• Cytarabine: 75 mg/m2/dag als een subcutane of IV-injectie eenmaal daags op
dag 1 tot en met 4 en dag 15 tot en met 18.
Consolidatie van lage intensiteit met quizartinib:
De consolidatie van lage intensiteit met quizartinib bestaat uit één cyclus van
28 dagen. Proefpersonen krijgen de volgende geneesmiddelen toegediend:
• Quizartinib: oraal eenmaal daags beginnend op dag 1 en doorlopend tot en met
dag 28. Als quizartinib wordt onderbroken, worden gemiste doses niet ingehaald
* Fase 1: dezelfde doses als toegediend in herinductiecyclus 2.
* Fase 2: proefpersonen worden aan de RP2D behandeld.
* Behandeling met quizartinib moet ten minste 7 dagen vóór de start van een
conditioneringsbehandeling voor allogene HSCT worden stopgezet
Allogene hematopoïetische stamceltransplantatieperiode (tot 180 dagen na de
datum van transplantatie):
Proefpersonen moeten grondig worden beoordeeld op geschiktheid om allogene HSCT
te ondergaan volgens de zorgstandaard als ze:
• ten minste a PR of MLFS na voltooiing van één of twee herinductiecycli.
De beslissing om te transplanteren en de transplantatieprocedures worden
bepaald door de onderzoeker volgens de zorgstandaard voor het specifieke
centrum. HSCT wordt echter sterk aanbevolen. Proefpersonen die na volledige
herinductie voldoen aan de criteria voor allogene HSCT, kunnen beginnen met een
optionele consolidatiefase als een HSCT niet onmiddellijk beschikbaar is.
Gegevens over HSCT-procedures en -resultaten worden verzameld.
Van het moment van allogene HSCT tot en met het eind van de allogene
HSCT-periode (tot 180 dagen na de transplantatiedatum), zal de onderzoeker of
afgevaardigde om de 4 weken contact opnemen met de transplantatieafdeling voor
opvolging. Zodra de proefpersoon daartoe in staat is, keert de proefpersoon om
de 4 weken terug naar de kliniek voor bezoeken, terwijl wordt overwogen of de
proefpersoon in aanmerking komt voor onderhoudstherapie.
Voor proefpersonen die allogene HSCT ondergaan, moet de behandeling met
quizartinib ten minste 7 dagen vóór de start van een conditioneringsbehandeling
worden stopgezet. Proefpersonen in remissie na HSCT kunnen 30 tot 180 dagen na
allogene HSCT beginnen met onderhoudsbehandeling met quizartinib.
Het is proefpersonen op geen enkel moment van de studie toegestaan om autologe
HSCT te ondergaan. Proefpersonen die autologe HSCT ondergaan, stoppen permanent
met quizartinib maar worden nog steeds gevolgd in overeenstemming met het
opvolgingsschema op lange termijn.
Onderhoud:
Tijdens de onderhoudsbehandeling krijgen proefpersonen eenmaal daags
quizartinib toegediend, beginnend op dag 1, en dit voor maximaal 12 cycli en
aan dezelfde dosis die werd gebruikt tijdens de herinductie. Naar goeddunken
van de onderzoeker is echter bij het begin van onderhoud of op elk moment
tijdens onderhoudsbehandeling een dosisvermindering met één niveau toegestaan
om de onderdrukking van het bloedbeeld te beperken.
Op het moment van de dosisvermindering wordt een extra PIA-staal afgenomen.
De volgende proefpersonen komen in aanmerking voor onderhoud:
• Proefpersonen die in CR, CRi of PR blijven na 30 tot 180 dagen na HSCT.
• Proefpersonen die geen HSCT ondergaan, maar die CR, CRi of PR or MLFS
bereiken na herinductiecycli 1 en 2.
Elke onderhoudscyclus bestaat uit 28 dagen, zonder onderbreking in dosering
tussen cycli. Als quizartinib wordt onderbroken, worden gemiste doses niet
ingehaald.
Opvolging op lange termijn:
De opvolgingsperiode op lange termijn begint na het voltooien van de 12 cycli
met quizartinib-onderhoud of op gelijk welk moment bij permanente stopzetting
van quizartinib. Na afronden van het opvolgingsbezoek voor veiligheid na 30
dagen, vinden daaropvolgende bezoeken plaats met de volgende frequentie om
overleving en anti-leukemiebehandelingen te beoordelen: om de 3 maanden
gedurende de eerste 2 jaar en vervolgens eenmaal per jaar tot de laatste
ingeschreven proefpersoon 3 jaar lang is opgevolgd sinds de inschrijvingsdatum.
Onderzoeksproduct en/of interventie
NA
Inschatting van belasting en risico
A: Wisselwerking met andere geneesmiddelen of andere wisselwerkingen
Er zijn risico*s verbonden aan deelname aan een onderzoek. Eén risico is dat je
een geneesmiddel of een dosis van een geneesmiddel krijgt dat niet helpt om je
ziekte te behandelen, of je ziekte erger maakt. Een ander risico is dat de
geneesmiddelen bijwerkingen kunnen veroorzaken die mogelijk mild en terug te
draaien zijn, maar die ook ernstig, langdurig en levensbedreigend kunnen zijn.
Bijwerkingen kunnen zelfs overlijden veroorzaken. Je wordt goed gecontroleerd
op bijwerkingen. Bij onderzoeksmiddelen, zoals quizartinib, kunnen er
bijwerkingen zijn die we op dit moment nog niet kennen. Tijdens het onderzoek
wordt je verteld over nieuw ontdekte bijwerkingen of belangrijke bevindingen
die van invloed kunnen zijn op je gezondheid en je bereidheid om aan het
onderzoek mee te blijven doen. Mogelijk word je gevraagd om een nieuw
informatie- en toestemmingsformulier te lezen en ondertekenen waarin staat dat
je nieuwe informatie hebt gekregen over dit onderzoek.
Aangezien veel geneesmiddelen die gebruikt worden om leukemie te behandelen
snelgroeiende kankercellen langzamer maken of ervoor zorgen dat ze sterven,
kunnen ze ook snelgroeiende normale cellen langzamer maken of doodmaken. Dit
geldt ook voor de bloedcellen die helpen bij het vechten tegen infecties (witte
bloedcellen), de bloedcellen de ervoor zorgen dat bloed stolt (bloedplaatjes)
en de bloedcellen die zuurstof vervoeren (rode bloedcellen). Terwijl je meedoet
aan dit onderzoek zullen jouw aantallen bloedcellen goed in de gaten worden
gehouden. Mogelijk heb je een transfusie van bloed en/of bloedplaatjes nodig
als je bloedarmoede hebt (niet genoeg rode bloedcellen), een laag aantal
bloedplaatjes hebt, of als je bloedt.
Je moet het de onderzoeksarts of een onderzoeksmedewerker direct vertellen als
je bijwerkingen hebt. Let in het bijzonder op de volgende zaken:
• Koorts van 38,1°C of hoger. Dit kan een teken zijn van een infectie. Als je
een laag aantal witte bloedcellen hebt, kan een infectie met koorts ernstig,
levensbedreigend of fataal zijn. Mogelijk moet je geneesmiddelen gebruiken om
infecties te bestrijden en/of opgenomen worden in het ziekenhuis.
• Elke soort infectie.
• Vermoeidheid of kortademigheid. Dit kan een teken zijn van bloedarmoede. Als
bloedarmoede ernstig wordt, heb je mogelijk een transfusie van rode bloedcellen
nodig.
• Als je gemakkelijk blauwe plekken krijgt of gaat bloeden of wanneer het
bloeden niet stopt als je gewond raakt. Dit kan een teken zijn dat je te weinig
bloedplaatjes hebt. Een tekort aan bloedplaatjes kan ernstig of
levensbedreigend zijn. Mogelijk heb je een transfusie van bloedplaatjes nodig.
• Elke vorm van onregelmatige hartslag, hartkloppingen, flauwvallen of
black-outs. Dit kan een teken zijn dat de onderzoeksbehandeling en/of andere
geneesmiddelen invloed hebben op hoe je hart werkt.
• Elke vorm van uitslag of huidzweren. Deze kunnen ernstige complicaties met
zich meebrengen, dus de arts moet deze direct behandelen.
weer beter bent, de dosis quizartinib te verlagen, of permanent te stoppen met
de onderzoeksbehandelingen.
B: Bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel
Gedetailleerde informatie hierover is te vinden in bijlage D van die PIF
C: Anticonceptie, zwangerschap en borstvoeding
De geneesmiddelen die in dit onderzoek worden gebruikt kunnen van invloed zijn
op een ongeboren baby of een kind dat borstvoeding krijgt. Als je zwanger bent
of zwanger wordt, kan het onderzoeksmiddel aangeboren afwijkingen of het
overlijden van de ongeboren baby veroorzaken. Borstvoeding kan de baby
blootstellen aan het onderzoeksmiddel. Als je een zwangere vrouw bent,
borstvoeding geeft of van plan bent om de baby borstvoeding te geven, mag je
niet meedoen aan dit onderzoek.
Gedetailleerde informatie hierover is te vinden in bijlage D van die PIF.
D: Risico*s in verband met de evaluatieprocedures van dit onderzoek
Gedetailleerde informatie hierover is te vinden in bijlage D van die PIF
Publiek
211 MT. AIRY ROAD 211 MT. AIRY ROAD
Basking Ridge NJ 07920-2311
US
Wetenschappelijk
211 MT. AIRY ROAD 211 MT. AIRY ROAD
Basking Ridge NJ 07920-2311
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Proefpersonen moeten vóór de inschrijving voldoen aan alle volgende
inclusiecriteria:
Diagnose van AML volgens de 2008 classificatie van de
Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) met >=5% blasten in beenmerg, met of zonder
extramedullaire ziekte.
Proefpersonen moeten in het eerste recidief zijn of refractair zijn tegen
eerstelijns chemotherapie met een hoge dosis en met niet meer dan 1 poging (1
tot-2 cycli inductiechemotherapie) bij inductie van remissie. Eerdere HSCT is
toegestaan.
Aanwezigheid van de FLT3-ITD-activerende mutatie in beenmerg of perifeer bloed
(bevestigd door het centraal testing. Proefpersonen kunnen worden ingeschreven
en de behandeling beginnen op basis van de resultaten van een plaatselijke
FLT3-ITD-test bij local laboratorium (uitgevoerd op of na de datum van diagnose
van recidiverende/refractaire ziekte). Een staal moet echter naar het centraal
laboratorium worden gezonden voor bevestiging.
Proefpersonen moeten tussen 1 maand en <=21 jaar oud zijn op het moment dat het
formulier voor geïnformeerde toestemming/instemming wordt ondertekend.
Een score voor de Karnofsky-performancestatus van >50% voor proefpersonen van
>16 jaar oud en een score voor de Lansky-performancestatus van >50% voor
proefpersonen van <=16 jaar oud.
Proefpersonen moeten geheel hersteld zijn van de acute klinische significante
toxiciteitseffecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of
radiotherapie alvorens met dit onderzoek te beginnende herinductiecyclus 1 dag
1 te beginnen:
Myelosuppressieve chemotherapie:
Voor proefpersonen die recidiveren terwijl ze cytotoxische behandeling
ontvangen, moeten ten minste 21 dagen zijn verstreken sinds het voltooien van
de cytotoxische behandeling.
Cytoreductie met hydroxyureum kan worden gestart en gedurende maximaal 24 uur1
dag worden voortgezet vóór de start van systemische protocolbehandeling.
Proefpersonen kunnen ook een lage dosis cytarabine ontvangen (100 mg/m2/dosis
eenmaal daags gedurende maximaal 5 dagen) voor cytoreductie en deze moet
maximaal 1 dag voorafgaand aan de start van de systemische protcolbehandeling
zijn afgerond.
Proefpersonen die andere FLT3-remmers hebben ontvangen (zoals lestaurtinib,
sorafenib), met uitzondering van quizartinib, zijn geschikt voor dit onderzoek.
Hematopoïetische groeifactoren: Ten minste 3 dagen sinds het afronden van
behandeling met een groeifactor.
Biologisch geneesmiddel (antineoplastisch middel): Ten minste 7 dagen sinds het
afronden van behandeling met een biologisch geneesmiddel. Voor middelen die
gekende bijwerkingen (AE*s) hebben die later dan 7 dagen na het toedienen
optreden, moet deze periode echter wordt verlengd tot na de tijd waarin bekend
is dat er bijwerkingen optreden. De duur van deze tussenpoos moet worden
besproken met de medische monitor.
>=14 dagen voor plaatselijke externe bestralingstherapie (XRT) voor chloromen
van het CZS.
>=90 dagen moeten zijn verstreken na eerdere totale lichaamsstraling (TBI) of
craniospinale XRT.
Ten minste 90 dagen moeten zijn verstreken sinds HSCT. Voor , en proefpersonen
mogen geen actieve met een voorgeschiedenis van graft-versus-host-ziekte (GVHD)
hebben. Imoet de immunosuppressieve behandeling moet stabiel zijn gedurende >=2
weken bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van <= graad 2 GVHD en
gedurende >=4 weken bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van graad 3/4
GVHD.
Onderzoeksmiddel/-apparaat: ten minste 30 dagen of 5 halfwaardetijden sinds het
voltooien van de behandeling, welke daarvan ook langer is.
Adequate nier- en leverfuncties zoals aangegeven door de volgende
laboratoriumwaarden:
Serumcreatinineconcentratie <= 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
op basis van leeftijd, en geslacht en creatinineklaring (CrCl) > 0,84 ml/s
(zoals bij voorkeur gemeten met een nucleaire glomerulaireglomurale
filtratiesnelheidsscan, met urineverzameling op regelmatige tijdsstippen voor
CrCl of berekend aan de hand van de Schwartz-formule [voor proefpersonen < 18
jaar] of Cockcroft-Gault-formule [voor proefpersonen >= 18 jaar] en
genormaliseerd naar een lichaamsoppervlak van 1,73 m2)..
Totaal bilirubine <1,5 x ULN voor leeftijd of normaal geconjugeerd bilirubine
(tenzij < 5 x ULN als het verband houdt met leukemie).
Alanine-aminotransferaseaminase (ALT) <5 × ULN (< 10 x ULN alstenzij het
verband houdt met leukemie).
LV-fractionele verkorting met >=29% volgens echocardiogram, OF een
linkerventrikelejectiefractie van >=50% volgens een echocardiogram of
radionuclide-angiogram.
9. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve
zwangerschapstest op urine of serum hebben die binnen 2 weken voorafgaand aan
de inschrijving moet worden bevestigd. Vrouwelijke proefpersonen in de
vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om zeer doeltreffende anticonceptie te
gebruiken vanaf de inschrijving, gedurende de behandelingsperiode, en gedurende
6 maanden na de laatste dosis van quizartinib, etoposide, fludarabine,
methotrexaat of cytarabine, welke daarvan ook later is. Vrouwelijke
proefpersonen worden geacht in de vruchtbare leeftijd te zijn na de eerste
menstruatie, tenzij permanent steriel (een hysterectomie, bilaterale
salpingectomie of bilaterale oöforectomie hebben ondergaan).
Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren of ophalen voor hun eigen
gebruik vanaf de screening en gedurende de hele behandelingsperiode, en
gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis quizartinib, etoposide,
fludarabine, methotrexaat of cytarabine, afhankelijk van wat het laatst
plaatsvindt.
10. Vrouwelijke proefpersonen met zuigelingen moeten ermee instemmen om hun
baby*s geen borstvoeding te geven tijdens dit onderzoek.
11. Mannelijke proefpersonen moeten chirurgisch steriel zijn of moeten bereid
zijn om zeer doeltreffende anticonceptie te gebruiken gedurende de
behandelingsperiode, en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van quizartinib
, etoposide, fludarabine, methotrexaat of cytarabine, afhankelijk van wat zich
het laatst voordoet. Mannelijke proefpersonen mogen geen sperma invriezen of
doneren vanaf de screening en gedurende de hele behandelingsperiode, en ten
minste 6 maanden na de laatste dosis quizartinib, etoposide, fludarabine,
methotrexaat of cytarabine, welke daarvan ook later is.
12. Proefpersonen en/of hun ouders of wettelijke vertegenwoordigers moeten in
staat zijn om de experimentele aard, mogelijke risico*s en voordelen van het
onderzoek te begrijpen. Alle proefpersonen en/of hun ouders of wettelijke
vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming
ondertekenen voorafgaand aan de start van studiespecifieke
kwalificatieprocedures.
Inclusiecriteria-onderhoudvervolg:
Proefpersonen moeten aan alle onderstaande criteria voldoen om
onderhoudsbehandeling vervolgbehandeling te ontvangen:
1. Moeten CR, CRi of ten minste PR hebben bereikt in de herinductie en/of
moeten in remissie blijven zoals gedefinieerd met lokale praktijknormen na HSCT.
2. Absolute neutrofielentelling (ANC) van de proefpersonen moet >=0,5 × 109/l
zijn en bloedplaatjes (PLT*s) moeten >=50 × 109/l zijn op het moment dat de
onderhoudsbehandeling vervolgbehandeling wordt gestart.
Alle toxiciteiten van graad 3 en 4 moeten zijn opgelost tot graad 2 of minder.
In staat om binnen 70 dagen na dag 1 van de eerdere herinductiecyclus te
beginnen met de onderhoudsfase vervolgfase (voor degenen die geen HSCT
ondergaan) of 30-180 dagen na allogene HSCT.
Voor proefpersonen met een voorgeschiedenis van GVHD, moet de
immunosuppressieve behandeling gedurende >= 2 weken stabiel zijn bij
proefpersonen met een voorgeschiedenis van GVHD <= graad 2 en gedurende >= 4
weken voor proefpersonen met een voorgeschiedenis van GVHD graad 3/4.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersonen die aan gelijk welke van de volgende criteria voldoen, worden van
deelname aan het onderzoek uitgesloten:
1. Diagnose van geïsoleerd CZS-recidief (CNS2/3-ziekte is toegestaan als het
met extra IT-chemotherapie wordt behandeld).
2. Diagnose van acute promyelocytische leukemie (APL), juveniele
myelomonocytische leukemie (JMML), French-American-British (FAB)-classificatie
M3 of WHO-classificatie van APL met
translocatie, t(15;17)(q22;q12) of myeloïde proliferaties gerelateerd aan
het syndroom van Down.
3. Ongecontroleerde of significante cardiovasculaire aandoeningen waaronder:
a. Gediagnosticeerde of vermoed congenitaal lang-QT-syndroom.
b. Voorgeschiedenis van klinisch belangrijke ventriculaire aritmieën (zoals
ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of Torsades de Pointes
[TdP). Elke
voorgeschiedenis van aritmie zal worden besproken met de medische monitor
voordat de proefpersoon tot het onderzoek toetreedt.
c. Gecorrigeerd QT-interval >450 ms:
* QTc-interval gecorrigeerd met de formule van Bazett (QTcB) voor
proefpersonen < 6 jaar oud op het moment van inschrijving.
* QTc-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcB) voor
proefpersonen >= 6 jaar oud op het moment van inschrijving.
d. Voorgeschiedenis van ongecontroleerde angina pectoris of myocardinfarct
binnen 6 maanden.
e. Voorgeschiedenis van tweede- (Mobitz II) of derdegraads cardiaal blok
(proefpersonen met pacemakers zijn geschikt als ze geen voorgeschiedenis hebben
van
flauwvallen of klinisch relevantearitmieën tijdens het gebruik van de
pacemaker).
f. Hartslag <50beats/minuut in een screening electrocardiogram (ecg) .
g. Ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. systolische bloeddruk en/of
diastolische bloeddruk die, na herhaalde meting, op of boven het 95ste
percentiel is voor geslacht,
leeftijd en lengte).
h. Voorgeschiedenis van volledige linkerbundeltakblok.
i. Voorgeschiedenis van New York Heart Association klasse 3 of 4 hartfalen.
4. Proefpersonen worden uitgesloten als ze een systemische schimmel,
bacteriële, virale of andere infectie hebben die aanhoudende tekenen/symptomen
vertoont die
verband houden met de infectie zonder verbetering, ondanks passende
antibiotica of andere behandeling. De proefpersoon mag ten minste 48 uur geen
vasopressoren gebruiken en moet negatieve bloedkweken hebben voorafgaand aan
de start van systemische protocoltherapie.
5. Bekende actieve klinisch relevante leverziekte (zoals actieve hepatitis B of
actieve hepatitis C).
6. Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
7. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een van de
onderzoeksgeneesmiddelen of de hulpstoffen erin.
8. Proefpersoon krijgt of zal naar verwachting gelijktijdige chemotherapie,
bestraling, of immunotherapie krijgen buiten datgene dat in het protocol is
aangegeven.
9. Elke significante gelijktijdige ziekte, aandoening, psychiatrische stoornis
of sociale kwestie die de veiligheid of het naleving van de proefpersoon in
gevaar zou
brengen, zou interfereren met de toestemming/instemming, deelname aan het
onderzoek, opvolging of interpretatie van onderzoeksresultaten.
10. Momenteel deelnemen aan andere experimentele interventionele procedures
(omvat geen observationele procedures of langdurige opvolging voor eerdere
interventionele
onderzoeken).
11. Anderszins als ongepast beschouwd voor het onderzoek door de onderzoeker.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
Register | ID |
---|---|
EudraCT | EUCTR2016-002919-18-NL |
CCMO | NL65309.078.18 |