Een wereldwijd, open-label, multicenteronderzoek om de veiligheid en werkzaamheid op de lange termijn te beoordelen bij patiënten die durvalumab krijgen of eerder kregen in andere protocollen (WAVE)

2.1 Onderzoeksrationale
Dit is een multicenter, open-label, wereldwijd onderzoek waarin patiënten
worden ingesloten die momenteel durvalumab-monotherapie krijgen, of die eerder
durvalumab-monotherapie of durvalumab in combinatie met een ander goedgekeurd
of experimenteel antikankermiddel hebben gekregen in een geschikt door
AstraZeneca/MedImmune gefinancierd klinisch onderzoek (hierna omschreven als
een klinisch hoofdonderzoek).
De doelen van het onderzoek zijn de volgende:
• Verzamelen van langetermijngegevens en overlevingsgegevens van patiënten die
durvalumab-monotherapie en/of durvalumab in combinatie met andere goedgekeurde
geneesmiddelen of experimentele middelen tegen kanker hebben ontvangen.
• Het verschaffen van doorlopende toegang tot durvalumab-monotherapie tot
bevestigde progressieve ziekte (PZ) aan patiënten die momenteel worden
behandeld.
• Toekomstige herbehandeling met durvalumab-monotherapie tot ziekteprogressie
mogelijk maken voor patiënten die eerder voordeel hadden van de behandeling met
durvalumab-monotherapie en/of durvalumab in combinatie met andere goedgekeurde
geneesmiddelen of experimentele middelen tegen kanker en die ziekteprogressie
vertoonden na afronding van de geplande behandeling.
Het primaire doel van dit onderzoek is de langetermijnveiligheid van durvalumab
te monitoren. Gedurende het ontwikkelen van een geneesmiddel worden uitgebreide
veiligheidsgerelateerde gegevens verzameld en de kennis over het
veiligheidsprofiel van een geneesmiddel evolueert voortdurend naarmate er meer
veiligheidsgegevens worden verzameld. Dit onderzoek sluit aan bij de groeiende
belangstelling voor grotere, eenvoudigere onderzoeken om resultaatgegevens te
verkrijgen, waaronder langetermijneffecten van geneesmiddelen en een
vergelijking van de effectiviteit en veiligheid.

2.2 Achtergrond
Een gedetailleerde beschrijving van de chemie, farmacologie, werkzaamheid en
veiligheid van durvalumab wordt verstrekt in de onderzoekersbrochure (IB,
Investigator's Brochure).
2.2.1 Immunotherapieën
Men begrijpt steeds beter dat kankers worden herkend door het immuunsysteem en
onder bepaalde omstandigheden kan het immuunsysteem tumoren onder controle
houden of zelfs elimineren (Dunn et al. 2004).
Geprogrammeerde celdood-ligand 1 (PD-L1) maakt deel uit van een complex systeem
van receptoren en liganden die betrokken zijn bij de controle van
T-celactivering. De geprogrammeerde celdood 1 (PD-1) eiwitreceptor (CD279) komt
tot uitdrukking op het oppervlak van geactiveerde T-cellen (Keir et al. 2008).
Het heeft 2 bekende
liganden: PD-L1 (B7-H1; CD274) en PD-L2 (B7-DC; CD273) (Okazaki and Honjo
2007). PD-1 en PD-L1/PD-L2 behoren tot een familie van immuuncheckpointeiwitten
die werken als co-remmende factoren, die de ontwikkeling van de respons van
T-cellen kunnen stoppen of beperken. Wanneer PD-L1 zich aan PD-1 bindt, wordt
een remmend signaal doorgegeven aan de T-cel, wat de cytokineproductie
vermindert en de T-celproliferatie onderdrukt. Tumorcellen maken gebruik van
deze immuuncheckpointroute als een mechanisme om de detectie te omzeilen en de
immuunrespons te remmen.
PD-L1 komt constitutief tot expressie in B-cellen, dendritische cellen en
macrofagen (Qin et al. 2016).
Belangrijk is dat PD-L1 vaak te veel op tumorcellen of op niet-getransformeerde
cellen in de micro-omgeving van de tumor tot uiting komt. (Pardoll 2012). PD-L1
die op de tumorcellen tot uiting komt, bindt zich aan PD-1 receptoren op de
geactiveerde T-cellen, wat leidt tot de remming van cytotoxische T-cellen. Deze
gedeactiveerde T-cellen blijven geremd in de micro-omgeving van de tumor. De
PD-1/PD-L1-route vertegenwoordigt een adaptief immuunresistentiemechanisme dat
wordt aangewend door tumorcellen als reactie op endogene antitumoractiviteit.
Het hierboven beschreven remmende mechanisme is een nevenstrategie voor tumoren
die PD-L1 tot expressie brengen als een manier om de immuundetectie en
eliminatie te ontlopen. De binding van een anti-PD-L1-bestanddeel aan de
PD-L1-receptor remt de interactie van PD-L1 met de PD-1- en CD80-receptoren die
tot uiting komen op de immuuncellen (IC's). Deze activiteit overtreft
PD-L1-gemedieerde remming van antitumorimmuniteit.
Hoewel een functionele blokkade van PD-L1 resulteert in T-celreactivering, is
dit werkingsmechanisme (MOA, mechanism of action) anders dan het directe
agonisme van een stimulerende receptor zoals CD28.
PD-L1 komt tot uiting bij een groot aantal kankers. Op basis van deze
resultaten zou een anti-PD-L1-antilichaam therapeutisch kunnen worden gebruikt
om de antitumor-immuunrespons bij patiënten met kanker te verbeteren.
De resultaten van preklinische en klinische onderzoeken naar monoklonale
antilichamen (mAb's) gericht op de PD-L1-/PD-1-route hebben aangetoond dat er
bewijs is van klinische activiteit en een beheersbaar veiligheidsprofiel, wat
de hypothese ondersteunt dat een anti-PD-L1-antilichaam zou kunnen worden
gebruikt voor het therapeutisch verbeteren van de antitumorimmuunrespons bij
kankerpatiënten (Brahmer et al. 2012, Hirano et al. 2005, Iwai et al. 2002,
Okudaira et al. 2009, Topalian et al. 2012, Zhang et al. 2008) met responsen
die meer uitgesproken lijken te zijn bij patiënten met tumoren die
PD-L1-expressie vertonen (Powles et al. 2014, Rizvi et al. 2015, Segal et al.
2015). Daarnaast kan een hoge mutatiebelasting (bijv. bij een blaascarcinoom;
Alexandrov et al. 2013) bijdragen aan de waargenomen responsen bij
immuuntherapie.
Preklinische gegevens zijn nu toegevoegd aan een veelheid aan klinische
gegevens, waaruit blijkt dat een blokkade van negatieve regulatiesignalen naar
T-cellen zoals cytotoxisch T-lymfocyten-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) en
PD-L1, een veelbelovende klinische activiteit heeft. Ipilimumab heeft voor het
eerst de goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA)
gekregen voor de behandeling van uitgezaaid melanoom en wordt momenteel
onderzocht voor verschillende andere maligniteiten. Nivolumab en pembrolizumab,
twee anti-PD-1-middelen, en atezolizumab, een anti-PD-L1-middel, hebben door
instanties goedkeuringen gekregen voor de behandeling van een aantal
maligniteiten, waaronder uitgezaaid melanoom, plaveiselcel- en
niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker (NSCLC), plaveiselcelcarcinoom
van het hoofd en de hals, en urotheliaal carcinoom. Bovendien zijn er gegevens
van middelen in de anti-PD-1-/PD-L1-klasse die klinische activiteit aantonen in
een breed scala van tumortypen.

2.2.2 Durvalumab
Durvalumab is een humaan mAb van de immunoglobuline G (IgG) 1 kappa subklasse
dat de interactie blokkeert van PD-L1 (maar niet van geprogrammeerde
celdood-ligand 2) met PD-1 op T-cellen en CD80 (B7.1) op IC's. Het wordt
ontwikkeld door AstraZeneca/MedImmune voor gebruik bij de behandeling van
kanker. (MedImmune is een volledige dochteronderneming van AstraZeneca;
AstraZeneca/MedImmune zal in dit document worden aangeduid als AstraZeneca). De
voorgestelde MOA voor durvalumab is interferentie in de interactie van PD-L1
met PD-1 en CD80 (B7.1). Blokkade van PD-L1/PD-1- en PD-L1/CD80-interacties
heft de remming van de immuunresponsen op, inclusief die welke kunnen
resulteren in tumoreliminatie. In vitro-onderzoek toont aan dat durvalumab het
remmende effect van PD-L1 op primaire humane T-cellen antagoniseert, wat
resulteert in de herstelde proliferatie van interferon-gamma. (IFN-γ) (Stewart
et al. 2015). In vivo-onderzoek heeft aangetoond dat durvalumab de tumorgroei
in xenotransplantaatmodellen remt via een T cel-afhankelijk mechanisme (Stewart
et al. 2015). Op basis van deze gegevens wordt verwacht dat durvalumab de
antitumorimmuunrespons van de patiënt zal stimuleren door te binden aan PD-L1
en door de balans te verschuiven naar een antitumorrespons. Durvalumab is
ontwikkeld om antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en
complement-afhankelijke cytotoxiciteit te verminderen.
Tot nu toe is durvalumab aan meer dan 6000 patiënten toegediend als onderdeel
van lopende onderzoeken, hetzij als monotherapie of in combinatie met andere
goedgekeurde of experimentele antikankermiddelen.
Details over het veiligheidsprofiel van durvalumab-monotherapie zijn samengevat
in sectie 4.3.1.1 en sectie 8.3.13. Raadpleeg de actuele IB van durvalumab voor
een volledig overzicht van de preklinische en klinische informatie, inclusief
veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek (PK).
Durvalumab, toegediend als één enkel middel of in combinatie, wordt verder
geëvalueerd in meerdere klinische immuno-oncologische onderzoeken. Tot op heden
zijn verschillende doses en schema's geëvalueerd bij meerdere indicaties,
inclusief toediening voor een vaste duur.
Durvalumab is intraveneus (IV) toegediend in meerdere klinische onderzoeken
gedurende maximaal 12 maanden of tot ziekteprogressie (PD), wat zich het eerst
voordeed. Na de afronding van de behandeling in deze lopende klinische
onderzoeken worden patiënten gevolgd met regelmatig uitgevoerde
tumorbeoordelingen om de klinische activiteit van durvalumab te blijven
monitoren. Uit nieuwe gegevens uit deze lopende onderzoeken blijkt dat sommige
patiënten klinisch voordeel verliezen na het afronden van 12 maanden
behandeling, bijvoorbeeld uit de onderzoeken HAWK (NCT02207530) en ATLANTIC
(NCT02087423).
Patiënten die alleen met chemotherapie worden behandeld, zullen over het
algemeen waarschijnlijk niet reageren op een nieuwe poging met hetzelfde middel
bij progressie. Daarentegen zijn er wel responsen waargenomen bij herbandeling
met immunotherapie (Santini 2018). Er bestaan verschillende potentiële
mechanismen van resistentie tegen immunotherapie, waaronder verlies van
T-celgeheugen of het opnieuw optreden van een immuun-escape, die suggereren dat
herbehandeling voor patiënten die aanvankelijk een respons vertonen of een
stabiele ziekte (SD) aantonen verder onderzoek rechtvaardigt. De voorlopige
gegevens bij patiënten die eerder met immunotherapie zijn behandeld, wijzen
erop dat de responsen vergelijkbaar zijn met die welke na de eerste behandeling
zijn waargenomen (Forde et al. 2014, Hodi et al. 2010).
Daarom heeft AstraZeneca het behandelingsschema met durvalumab bij specifieke
indicaties aangepast, zodat patiënten de behandeling kunnen voortzetten tot
bevestigde PD, in plaats van dat de behandeling na 12 maanden moet worden
stopgezet. Behandeling tot progressie is consistent met de goedgekeurde
middelen met een soortgelijke MOA als durvalumab, zoals de op PD-1 gerichte
antilichamen nivolumab en pembrolizumab, die worden gebruikt om patiënten te
behandelen met een aantal indicaties waaronder maar niet beperkt tot melanoom,
NSCLC, urotheliale kanker en niercelcarcinoom.

Primaire doelstelling: Monitoren van de langetermijnveiligheid van durvalumab
(alle cohorten)
Eindpunten/variabelen:
• Alle SAE's
• Niet-ernstige AE's die leiden tot aanpassen van de dosis, stopzetten van het
onderzoeksmiddel of terugtrekking uit het onderzoek
• Alle graad 3 en graad 4 AE's
• Graad 2 AE's die vitale organen aantasten (bijv. hart, lever)
• Immuungemedieerde AE's
• Laboratoriumbevindingen die zich classificeren als een SAE/AE (eindpunten
hierboven vastgesteld) tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab bij alle
patiënten
Secundaire doelstellingen: Beoordelen van de werkzaamheid van durvalumab in
termen van ORR en DOR bij patiënten die een herbehandeling krijgen met
durvalumab (alleen cohort 2)
Eindpunten/variabelen:
• ORR: Aantal (%) patiënten met een bevestigde respons (CR of PR).
• DOR: Tijd van eerste gedocumenteerde CR of PR tot tijd van eerste
gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden in afwezigheid van
ziekteprogressie

Secundaire doelstellingen
Beoordelen van OS van patiënten (alle cohorten)
Eindpunten/variabelen:
• OS: Tijd vanaf datum randomisatie/insluiting in het klinisch hoofdonderzoek
tot datum van overlijden, ongeacht oorzaak AE bijwerking; CR complete respons;
DOR duur van de respons; ORR totaal responspercentage; OS algehele overleving;
PR gedeeltelijke respons; SAE zeer ernstige bijwerking

Dit is een multicenter, open-label, wereldwijd onderzoek waarin patiënten
worden ingesloten die momenteel durvalumab-monotherapie krijgen, of die eerder
durvalumab-monotherapie of durvalumab in combinatie met een ander goedgekeurd
of experimenteel antikankermiddel hebben gekregen in een geschikt klinisch
hoofdonderzoek. Het onderzoek heeft in eerste instantie het doel om ongeveer
600 patiënten in te sluiten; de omvang van het onderzoek kan toenemen als er
nieuwe klinische hoofdonderzoeken worden opgenomen in dit onderzoek. Sommige
van deze patiënten zullen niet langer in aanmerking komen om behandeling of
herbehandeling met durvalumab te krijgen en zullen worden gevolgd op algehele
overleving (OS). Bij patiënten die in aanmerking komen voor voortzetting van de
behandeling of opnieuw starten met durvalumab wordt de behandeling elke 4 weken
toegediend (Q4W; ±3 dagen) tot PD, behalve als er sprake is van onaanvaardbare
toxiciteit, terugtrekking van de toestemming, overlijden of als er aan een
ander criterium voor stopzetting wordt voldaan. Alle patiënten in het onderzoek
worden gevolgd voor veiligheid gedurende 90 dagen na de laatste dosis
durvalumab, en na 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel elke 3 maanden
(±2 weken) voor OS. Voor een overzicht van de onderzoeksopzet, zie sectie 1.3.
Raadpleeg sectie 6.1 voor details over de gegeven behandelingen tijdens het
onderzoek.
4.2 Wetenschappelijke rationale voor opzet van het onderzoek
4.2.1 Rationale voor optie herbehandeling
In tegenstelling tot patiënten die behandeld worden met chemotherapie, en die
waarschijnlijk geen respons zullen vertonen op een nieuwe poging met hetzelfde
middel tot progressie, zijn er reacties waargenomen bij herbehandeling met
immunotherapie. Er bestaan verschillende potentiële mechanismen van resistentie
tegen immunotherapie, waaronder verlies van T-celgeheugen of het opnieuw
optreden van een immuun-escape, die suggereren dat herbehandeling voor
patiënten die aanvankelijk een respons vertonen of een stabiele ziekte (SD)
aantonen redelijk is. De voorlopige gegevens bij patiënten die eerder met
immunotherapie zijn behandeld, wijzen erop dat de responsen vergelijkbaar zijn
met die welke na de eerste behandeling zijn waargenomen (Forde et al. 2014,
Hodi et al. 2010).
Durvalumab is intraveneus toegediend in meerdere klinische onderzoeken
gedurende maximaal 12 maanden. Na de afronding van de behandeling in deze
lopende klinische onderzoeken worden patiënten gevolgd met regelmatig
uitgevoerde tumorbeoordelingen om de klinische activiteit van durvalumab te
blijven monitoren. Nieuwe gegevens uit deze doorlopende onderzoeken suggereren
dat sommige patiënten het klinisch voordeel verliezen na de 12 maanden van
behandeling te hebben afgerond.

4.3 Rechtvaardiging van de dosis 4.3.1 Rechtvaardiging dosis durvalumab en behandelingsschema 4.3.1.1 Rationale dosis durvalumab-monotherapie Een dosis durvalumab van 20 mg/kg Q4W wordt ondersteund door in vitro-gegevens, preklinische activiteit, klinische PK/farmacodynamiek, biomarkers en activiteitsgegevens van onderzoek CD-ON-MEDI4736-1108 (hierna aangeduid als onderzoek 1108) bij patiënten met gevorderde solide tumoren en van een fase I-onderzoek uitgevoerd bij Japanse patiënten met een gevorderde solide tumor (D4190C00002). Farmacokinetische/farmacodynamische gegevens Op basis van beschikbare PK-gegevens/farmacodynamische gegevens van het lopende onderzoek 1108 met een dosis variërend van 0,1 tot 10 mg/kg elke 2 weken (Q2W) of 15 mg/kg elke 3 weken (Q3W), vertoonde durvalumab een niet-lineaire (dosis-afhankelijke) PK in overeenstemming met de doelwit-gemedieerde geneesmiddelendispositie. De PK benaderde een lineariteit bij >=3 mg/kg Q2W, wat een bijna volledige gerichte saturatie aantoont (membraangebonden en oplosbare PD-L1), en toonde verder aan dat de doseringsfrequentie van durvalumab kan worden aangepast aan een bepaald behandelingsregime gezien de lineariteit bij doses hoger dan 3 mg/kg. De verwachte halfwaardetijd met doses >=3 mg/kg Q2W is ongeveer 21 dagen. Een dosisafhankelijke suppressie in perifeer oplosbaar PD-L1 werd waargenomen in het bestudeerde dosisbereik, in overeenstemming met de betrokkenheid van durvalumab bij PD-L1. Er is een lage immunogeniciteit waargenomen. Geen enkele patiënt heeft na blootstelling aan durvalumab een immuuncomplexe ziekte ervaren. (Voor meer informatie over immunogeniciteit, zie de actuele IB van durvalumab.) Een populatie PK-model werd ontwikkeld met behulp van de gegevens van onderzoek 1108 (doses = 0,1 tot 10 mg/kg Q2W of 15 mg/kg Q3W; Fairman et al. 2014). Meerdere simulaties geven aan dat een soortgelijke algemene blootstelling wordt verwacht na een behandelingsschema van zowel 10 mg/kg Q2W als 20 mg/kg Q4W, zoals is weergegeven door AUCss (4 weken). De mediane Cmax,ss zal naar verwachting hoger zijn bij 20 mg/kg Q4W (~1,5-voudig) en de mediane Cdal,ss zal naar verwachting hoger zijn bij 10 mg/kg Q2W (~1,25-voudig). De klinische activiteit met het doseringsschema van 20 mg/kg Q4W zal naar verwachting consistent zijn met dat van 10 mg/kg Q2W, waarbij wordt verwacht dat de voorgestelde vergelijkbare dosis van 20 mg/kg Q4W (a) bij het merendeel van de patiënten een volledige gerichte saturatie bereikt; (b) verantwoordelijk is voor de verwachte variabiliteit in PK, farmacodynamiek en klinische activiteit in diverse kankerpopulaties; (c) voldoende PK-blootstelling handhaaft in het geval van antigeneesmiddelantilichameneffect; en (d) PK-blootstelling bereikt die een maximale antitumoractiviteit in diermodellen heeft opgeleverd. Gezien het vergelijkbare gebied onder de concentratie-tijdcurve van het onderzoeksmiddel in serum en de bescheiden verschillen in de mediaanpiek en dalspiegels bij steady-state, de observatie dat beide behandelingsschema's de volledige oplosbare PD-L1-suppressie bij de dalspiegel in stand houden, en de beschikbare klinische gegevens, wordt verwacht dat de behandelingsschema's voor de 20 mg/kg Q4W en 10 mg/kg Q2W een vergelijkbaar werkzaamheids- en veiligheidsprofiel hebben, die de verdere ontwikkeling met een dosis van 20 mg/kg Q4W ondersteunen. Klinische gegevens Raadpleeg de actuele IB van durvalumab voor een volledig overzicht van de klinisch informatie, inclusief veiligheid, werkzaamheid en PK bij het behandelingsschema van 20 mg/kg Q4W. De IB weerspiegelt het huidige behandelingsregime dat in het programma wordt gebruikt wanneer de durvalumab-monotherapie Q4W wordt toegediend. 4.3.1.2 Rationale voor vaste dosering Een populatie PK-model werd voor durvalumab ontwikkeld met behulp van de gegevens van monotherapie uit onderzoek 1108 (N=292; doses=0,1 tot 10 mg/kg Q2W of 15 mg/kg Q3W; solide tumoren). De populatie PK-analyse heeft slechts een geringe invloed van het lichaamsgewicht (WT) op de PK van durvalumab aangetoond (coëfficiënt van <=0,5). De impact van een dosis durvalumab op basis van lichaamsgewicht (10 mg/kg Q2W) en op basis van een vaste dosering (750 mg Q2W) werd beoordeeld door de met het populatie PK-model voorspelde PK-concentraties bij steady-state te vergelijken (5e, mediane en 95e percentielen). Er werd een vaste dosis van 750 mg geselecteerd ter benadering van 10 mg/kg (op basis een mediaan lichaamsgewicht van ~75 kg). Er werden in totaal 1000 patiënten gesimuleerd met een lichaamsgewicht van 40 tot 120 kg. De resultaten van de simulatie tonen aan dat doseringsschema's op basis van lichaamsgewicht en vaste doseringsschema's vergelijkbare mediane PK-concentraties bij steady-state geven met enigszins minder algemene variabiliteit tussen patiënten met een vast doseringsschema. Door anderen zijn soortgelijke bevindingen gerapporteerd (Narwal et al. 2013, Ng et al. 2006, Wang et al. 2009, Zhang et al. 2012). Wang en collega's onderzochten 12 mAb's en vonden dat vaste doseringen en doseringen gebaseerd op lichaamsgewicht vergelijkbaar werken, waarbij een vaste dosering beter is voor 7 van de 12 antilichamen (Wang et al. 2009). Daarnaast onderzochten zij 18 therapeutische eiwitten en peptiden, en toonden aan dat een vaste dosering beter werkte voor 12 van de 18 wat betreft het verminderen van variabiliteit tussen patiënten bij PK-/farmacodynamische parameters (Zhang et al. 2012). Een vaste doseringsmethode heeft de voorkeur van de voorschrijvende gemeenschap, vanwege het gebruiksgemak en een verminderd aantal doseringsfouten. Gezien de verwachting van een vergelijkbare PK-blootstelling en variabiliteit, vond AstraZeneca het geschikt om over te schakelen op vaste doseringsschema's. Op basis van een gemiddeld lichaamsgewicht van 75 kg is een vaste dosis durvalumab van 1500 mg Q4W (equivalent aan 20 mg/kg Q4W) opgenomen in het huidige onderzoek. 4.3.1.3 Rationale voor duur van de behandeling In dit onderzoek werd de duur van de behandeling geselecteerd om in aanmerking komende patiënten in staat te stellen de behandeling met durvalumab-monotherapie voort te zetten tot bevestigde PD. Daarnaast zullen patiënten die de vastgestelde behandelingsduur met durvalumab of durvalumab plus een ander goedgekeurd of experimenteel antikankermiddel in een klinisch hoofdonderzoek hebben afgerond en vervolgens een bevestigde PD hebben ervaren, worden toegelaten.

2.3 Voordeel-risicobeoordeling
Meer gedetailleerde informatie over de bekende en verwachte voordelen en
risico's, en de redelijkerwijze verwachte bijwerkingen (AE's) van durvalumab
zijn te vinden in de IB.

2.3.1 Algehele voordelen
Zoals gewoonlijk het geval is bij klinische onderzoeken met een vaste
behandelings- of onderzoeksduur, zijn de eindpunten voor veiligheid en
werkzaamheid op lange termijn vaak niet haalbaar binnen het tijdsbestek dat
door de opzet van het onderzoek is toegestaan.
Het voordeel van dit onderzoek, waarin mogelijk in aanmerking komende patiënten
uit klinische hoofdonderzoeken worden geïdentificeerd, maakt het mogelijk dat
durvalumab doorlopend toegankelijk blijft en dat patiënten die met durvalumab
worden behandeld, kunnen worden geobserveerd. Durvalumab zal worden verstrekt
aan in aanmerking komende patiënten die maandenlange ervaring hebben met de
behandeling in klinische hoofdonderzoeken en die een respons en
verdraagzaamheid op de behandeling hebben getoond. Zij worden behandeld zolang
zij voordeel hebben van behandeling met durvalumab.
Het uitvoeren van dit onderzoek dient het belangrijke doel om een beter inzicht
te krijgen in de langetermijnresultaten op het gebied van patiëntveiligheid en
overlevingskansen van een diverse groep patiënten die aan durvalumab wordt
blootgesteld.

2.3.1.1 Voordelen van durvalumab-monotherapie
Het overgrote deel van de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens die momenteel
voor durvalumab beschikbaar zijn, komen uit 5 monotherapie-onderzoeken
(CD-ON-MEDI47361108, ATLANTIC, HAWK, PACIFIC en D4190C00007) waarvan
werkzaamheidsgegevens beschikbaar zijn. De gegevens uit deze onderzoeken hebben
de klinische activiteit van behandeling met durvalumab bij patiënten met NSCLC
aangetoond. PACIFIC heeft significante verbeteringen in de mediane
progressievrije overleving door behandeling met durvalumab aangetoond ten
opzichte van placebo voor patiënten met NSCLC (16,8 maanden [95%
betrouwbaarheidsinterval {BI}: 13,0, 18,1] versus 5,6 maanden [95% BI: 4,6,
7,8]; gestratificeerde hazard-ratio voor ziekteprogressie of overlijden, 0,52;
95% BI: 0,42, 0,65; p<0,001). Soortgelijke bevindingen in het voordeel van
durvalumab in vergelijking met placebo werden gevonden voor de duur van de
respons (DOR; respectievelijk 72,8% versus 46,8% van de patiënten had een
doorlopende respons bij 18 maanden) en mediane tijd tot overlijden of
uitzaaiing op afstand (respectievelijk 23,2 maanden versus 14,6 maanden;
p<0,001).

2.3.2 Algehele risico's
Monoklonale antilichamen die gericht zijn tegen eiwitten van het
immunocheckpoint, zoals PD-L1 en die gericht zijn tegen PD-1 of CTLA-4, hebben
tot doel de endogene immuunrespons tegen tumorcellen te stimuleren. Door het
stimuleren van het immuunsysteem bestaat er echter de mogelijkheid van
negatieve effecten op normale weefsels.
De meeste bijwerkingen die worden gezien bij de klasse van
immunocheckpointremmers worden verondersteld te zijn veroorzaakt door de
effecten van ontstekingscellen op bepaalde weefsels. Deze risico's zijn over
het algemeen voorvallen met een potentieel inflammatoir of immuungemedieerd
mechanisme die mogelijk een frequentere controle en/of unieke interventies
vereisen, zoals immunosuppressiva en/of endocriene therapie. Deze
immuungemedieerde bijwerkingen kunnen in bijna elk orgaansysteem optreden en
worden het meest waargenomen als gastro-intestinale (GI) AE's zoals colitis en
diarree, pneumonitis/interstitiële longziekte (ILD), hepatische AE's zoals
verhoogde leverenzymwaarden, bijwerkingen van de huid zoals uitslag en
huidontsteking, en endocrinopathieën, waaronder hypo- en hyperthyreoïdie.

2.3.2.1 Potentiële risico's van durvalumab-monotherapie
Risico's met durvalumab omvatten, maar zijn niet beperkt tot, diarree/colitis,
pneumonitis/ILD, endocrinopathieën (d.w.z. voorvallen van
hypofysitis/hypopituïtarisme, adrenerge insufficiëntie, hyper- en
hypothyreoïdie, en diabetes mellitus type I [DM]), hepatitis/toename van
transaminases, nefritis/verhogingen van creatinine, pancreatitis/verhogingen
van amylase en lipase, uitslag/dermatitis, myocarditis, myositis/polymyositis,
andere zeldzame of minder frequente ontstekingsverschijnselen, waaronder
neuromusculaire toxiciteit, infuusgerelateerde reacties,
overgevoeligheidsreacties en infecties/ernstige infecties.
Voor informatie over alle vastgestelde en potentiële risico's van durvalumab
dient u altijd de actuele versie van de IB van durvalumab te raadplegen.
In klinische onderzoeken waarin monotherapie werd gegeven, was de incidentie
van AE's >=20%; deze omvatte bijwerkingen als vermoeidheid, hoesten, verminderde
eetlust, dyspneu en misselijkheid. In totaal is 5% tot 10% van de patiënten
gestopt met het onderzoeksmiddel als gevolg van een AE. Zie de actuele versie
van de IB voor een gedetailleerd overzicht van de monotherapiegegevens,
waaronder AE's, SAE's en bijwerkingen volgens de Common Terminology Criteria
graad 3 tot 5 die gemeld zijn in het durvalumab-programma. De meerderheid van
de aan de behandeling gerelateerde AE's waren te behandelen met vertragingen
van de dosis, behandeling van symptomen en in het geval van bijwerkingen
waarvan de oorzaak immuungerelateerd was, het toepassen van gevestigde
behandelingsrichtlijnen voor immuungemedieerde toxiciteit (zie sectie 8.4.4).
Een gedetailleerd overzicht van de gegevens over AE's van
durvalumab-monotherapie vindt u in de actuele versie van de IB van durvalumab.