Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514888-25-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. In deze studie zal gekeken worden naar de effectiviteit en veiligheid van het gebruik van terbinafine voor de behandeling van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire doelstelling: bewijs van concept leveren voor de remming van
HBx-gemedieerde cccDNA-transcriptie door terbinafine door middel van:
- Daling van serum HBsAg> 0,32 log10 IU/mL aan het einde van de
studiebehandeling (week 10 versus basislijn) in groep A en B.
- Daling in serum HBV-DNA> 0,86 log10 IU/mL in groep A (monotherapie) aan het
einde van de studiebehandeling (week 10 versus basislijn).
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire doelstelling(en): veiligheid en verdraagbaarheid van terbinafine en
veranderingen in overige virologische markers:
- Niveau van serum HBsAg en HBV-DNA na 3 maanden follow-up, alle HBV RNA, grote
HBsAg (LHB's) HBcrAg-waarden en HBeAg-status (bij aanvang en einde van de
studie).
- Veiligheid en verdraagbaarheid van terbinafine als mono- of
combinatietherapie, op basis van serummarkers, waaronder onder andere: ALT,
AST, totale bilirubine (indien> 17 µmol / L, voeg geconjugeerde bilirubine
toe), ALP, GGT, albumine, trombocyten, protrombinetijd (PT);
Fibroscan-metingen, klinisch significante veranderingen in lichamelijk
onderzoek en / of gerapporteerde lichamelijke klachten zoals beoordeeld door de
onderzoeker.
Achtergrond van het onderzoek
Nederland telt ongeveer 50.000 chronische hepatitis B patiënten en wereldwijd
zijn dit er meer dan 290 miljoen. Deze patiënten zijn drager van het hepatitis
B virus. Het virus bevindt zich in de levercellen en kan levercirrose,
leverfalen en leverkanker veroorzaken. Elk jaar overlijden er 887.000 patiënten
aan deze complicaties. Er zijn momenteel enkele medicijnen beschikbaar, maar
behandeling leidt slechts zelden tot genezing. Alle patiënten blijven hun hele
leven onder controle bij een leverarts en patiënten bij wie veel virusdeeltjes
in het bloed aanwezig zijn, moeten levenslang medicijnen slikken om het virus
te onderdrukken. De verwachting is dat de meeste patiënten uitsluitend kunnen
genezen als ze met een combinatie van medicijnen worden behandeld, die het
virus op verschillende manieren bestrijden. Er is daarom veel behoefte aan
nieuwe medicijnen tegen chronische hepatitis B. Vooral de aanwezigheid van een
viraal reservoir van stabiele episomale, covalent gesloten circulair DNA
(cccDNA) in de kern van geïnfecteerde hepatocyten vormt een grote uitdaging
voor de ontwikkeling van curatieve therapieën. HBV cccDNA fungeert als het
sjabloon voor de productie van virale eiwitten en HBV-genomen. In een
preklinische studie werd terbinafine (een antischimmelmiddel dat al jarenlang
beschikbaar is voor behandeling van schimmelinfecties) geïdentificeerd als een
krachtige en specifieke inhibitor van HBx-gemedieerde cccDNA-transcriptie. HBx
is een viraal eiwit van HBV waarvan is bewezen dat het essentieel is voor
HBV-replicatie en de replicatie op transcriptie niveau in vivo verbetert. De
onderdrukking van cccDNA-transcriptie resulteert in een sterke vermindering van
de productie van virale genomen (RNA en DNA) evenals virale eiwitten. Dit maakt
herstel van het immuunsysteem mogelijk, verhoogt de virale klaring en voorkomt
aanvulling van de cccDNA-pool in de hepatocyten, die allemaal bijdragen aan het
genezen van chronische hepatitis B. In deze studie zal bij patiënten onderzocht
worden of terbinafine ook werkzaam is tegen chronische hepatitis B.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514888-25-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
In deze studie zal gekeken worden naar de effectiviteit en veiligheid van het
gebruik van terbinafine voor de behandeling van CHB.
Onderzoeksopzet
Het betreft een gestratificeerde, dubbelblinde, single center, gerandomiseerde,
placebo gecontroleerde, dose-escalatie 'proof-of-concept' studie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deze studie zal worden uitgevoerd bij 2 groepen van elk 16 chronische hepatitis B patiënten. De ene groep wordt vóór deelname aan de studie niet behandeld met virus-onderdrukkende medicijnen en krijgt in deze studie uitsluitend terbinafine. De andere groep wordt wel behandeld met virus-onderdrukkende medicijnen en krijgt in deze studie terbinafine in combinatie met de virus-onderdrukkende medicatie. In beide groepen zullen ook 2 patiënten een placebo krijgen (totaal 4 patiënten) gebasseerd op randomisatie. Alle patiënten in deze studie zullen behandeld worden met 1 tablet terbinafine/placebo per dag oraal gedurende 4 weken, gevold door 2 weken medicatie stop en daarna 4 weken behandeling met 2 tabletten terbinafine/placebo 1 maal daags (dubbele dosis).
Inschatting van belasting en risico
Patiënten die deelnemen aan deze studie zullen 13 visites gevraagd worden
gedurende 7 maanden. De meeste visites zullen plaats vinden tijdens de behandel
periode van 2 maal 4 weken. Deze wekelijkse visites zullen kort van duur zijn:
15-30 minuten en er zal gepoogd worden om deze visites zo goed mogelijk te
laten aansluiten op het persoonlijk rooster van de patiënten. De screening en
laatste visite zullen uitgebreider zijn met 40-60 min in duur. Patiënten zullen
gedurende deze studie gevraagd worden dagelijks medicatie te gebruiken en dit
bij te houden in een dagboek. Verder zijn alle metingen aan de visites
gekoppeld: iedere visite wordt er bloed afgenomen, in 5 visites een
vragenlijst, in 7 visites een (verkort) lichamelijk onderzoek en een fibroscan
meting bij screening en laatste visite. Zoals eerder besproken onder sectie E
kunnen patiënten bijwerkingen ervaren en is er een zeer lage kans op schade aan
de lever. In het geval dat deze zeldzame bijwerking optreedt zal dit vroeg
gedetecteerd worden door de wekelijkse controle van de leverfunctie gedurende
studie medicatiegebruik en kan de medicatie gestaakt worden. ook het
dosis-escalatie model zal bijdragen aan de veiligheid voor patienten omdat de
veiligheid van de studiemedicatie in normale dosis wordt onderzocht voor iedere
individuele patient alvorens door te gaan naar een hogere dosis. Door het
selecteren van patiënten met een normale leverfunctie kan worden verwacht dat
het bijwerking profiel/risico voor deelnemende patiënten niet anders is dan die
van patiënten die al jaren behandeld worden voor de geregistreerde indicatie:
een schimmelnagel.
Publiek
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105AZ
NL
Wetenschappelijk
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105AZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) Leeftijd 18 - 60 jaar
2) Bewezen chronische hepatitis B (CHB) gedurende meer dan 6 maanden, gebaseerd
op serologie (HBsAg-positiviteit) en bij screening een virale load van:
i) Groep A: HBV DNA >= 200 IU/ml en <20.000 IU/ml
ii) Groep B: HBV DNA <20 IU/ml
3) HBeAg positieve en negatieve CHB-patiënten
4) Geen actueel gebruik van antivirale medicatie (groep A) of momenteel alleen
behandeld met tenofovir.
5) Normale leverfunctie, beoordeeld door:
i) Fibroscan waarde van <=7,0 kiloPascal (kPa)
ii) Alanine-aminotransferase (ALT) en/of Aspartaat-aminotransferase (AST) bij
screening <=1,25 x bovengrens van normaal (ULN)
iii) Trombocyten 150-400 10E9/L
iv) Totaal bilirubine 0-17 µmol/L (verhoogde waarden kunnen worden geaccepteerd
als alleen de niet-geconjugeerde portie verhoogd is bij patiënten met het
Gilbert-syndroom)
v) Albumine binnen normale waarde (35-50 g/L)
vi) Prothrombinetijd (PT) binnen normale waarde (9,5-12,5 sec)
vii) Alkalische fosfatase (ALP) en gamma glutamyl transpeptidase (GGT) binnen
normale waarden (respectievelijk 40-120 U/L en 0-40 U/L)
6) Body mass index (BMI): 17,0-35,0 kg/m2
7) Klinische chemie, hematologische en coagulatietesten bij screening, moeten
binnen normale limieten zijn of klinisch niet significant, op basis van de
beoordeling van de onderzoek arts.
8) Bij screening mogen vrouwen in de vruchtbare leeftijd niet zwanger zijn en
geen borstvoeding geven en dus een negatieve uitslag hebben van urine- of
serumzwangerschapstest bij screening.
9) Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (met een vruchtbare
mannelijke seksuele partner) en mannelijke patiënten (indien niet chirurgisch
gesteriliseerd) moeten bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf
screening tot het laatste studiebezoek.
10) Heeft bij screening geen recente (<3 maanden) geschiedenis van klinisch
significante aandoeningen die, naar de mening van de onderzoek arts, de
veiligheid van de patiënt in gevaar zouden kunnen brengen of de geldigheid van
de onderzoeksresultaten zou kunnen aantasten.
11) Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen
voordat eventuele studie gerelateerde interventies (inclusief screening) kunnen
worden uitgevoerd.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Momenteel actief, of een voorgeschiedenis van levercirrose bepaald door een
of meer van de volgende:
i) leverbiopsie;
ii) Elastografie (bijvoorbeeld Fibroscan);
iii) Combinatie van gebruikelijke radiologische en biochemische criteria
2) Momenteel actief, andere leverziekte dan CHB
3) Co-infectie met HCV, HDV, HEV en / of HIV
4) Acute HAV infectie bij screening
5) Nierinsufficiëntie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGRF) <60 ml /
min)
6) Momenteel actief, of een geschiedenis van: psoriasis of lupus erythematosus
7) Gebruik van orale medicatie die een interactie aangaat met het
levermetabolisme enzym CYP2D6, of waarvan bekend is dat het hepatotoxisch is of
anderszins bekend is dat het een interactie aangaat met terbinafine (zoals
rifampicine).
8) Gebruik of voornemens om systemische immunosuppressieve of immunomodulerende
medicijnen (bijvoorbeeld IFN) te ontvangen tijdens de studie of <= 4 maanden
voorafgaand aan de eerste toediening van de studiemedicatie.
9) Klinische diagnose van middelenmisbruik <= 12 maanden voorafgaand aan
screening met verdovende middelen of cocaïne of alcohol (normale consumptie> 14
eenheden / week [mannen] en> 7 eenheden / week [vrouwen])
10) Onvermogen om de informatie over de studie te begrijpen en een
geïnformeerde beslissing te nemen over deelname.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-514888-25-00 |
| EudraCT | EUCTR2019-003419-68-NL |
| CCMO | NL72439.018.19 |