FaR-RMS - Een overkoepelende studie voor kinderen en volwassenen met een nieuw gediagnosticeerd en recidief rhabdomyosarcoom.

Het rhabdomyosarcoom (RMS) is een zeldzaam sarcoom, wat in 59% van de gevallen
gezien wordt bij kinderen en verder voorkomt bij volwassenen, voor wie de
prognose minder goed is. Ondanks de relatieve zeldzaamheid is het RMS het meest
voorkomende weke delen sarcoom bij kinderen, dat in Nederland jaarlijks bij
ongeveer 15-20 kinderen (0-18 jaar) wordt vastgesteld. RMS ontstaat op
verschillende localisaties in het lichaam en omvat twee voorname histologische
subgroepen; alveolair (ARMS) en embryonaal (ERMS). Vanwege de gevoeligheid voor
chemotherapie wordt neo-adjuvante chemotherapie toegepast bij de meerderheid
van de patiënten, met een response rate van 80-85%. Ondanks de gevoeligheid
voor chemotherapie is multimodale therapie met radiotherapie, chirurgie of
zowel radiotherapie als chirurgie in het merendeel van de patiënten nodig om op
lange termijn lokale controle en genezing te bereiken. Patiënten met
gemetastaseerde ziekte kunnen remissie bereiken met intensieve chemotherapie en
lokale therapie in 75% van de gevallen, maar het merendeel ontwikkelt een
recidief, vaak op afstand gemetastaseerd, resulterend in een 3-jaars
event-vrije overleving van slechts 27%. Wanneer zich een recidief ontwikkelt is
het RMS over het algemeen erg refractair en hebben deze patiënten een 5-jaars
algehele overleving van minder dan 20%.

Chemotherapie is een integrale component van multimodale therapie voor RMS. De
afgelopen decennia zijn aanzienlijke verbeteringen in uitkomst bereikt met
studies die stapsgewijze aanpassing in intensiteit en combinatie van bekende
geneesmiddelen. In laag- en standaard risico patiënten is dit zeer succesvol
gebleken met op dit moment een 3-jaars event-vrije overleving van
respectievelijk 95% en 77%. Toch blijven er grote uitdagingen in de behandeling
van hoog risico, zeer hoog risico of gemetastaseerde, en recidief patiënten,
bij wie de vooruitgang met de huidige combinatie van geneesmiddelen onvoldoende
is. Event-vrije overleving blijft respectievelijk 70%, 45% en 30%; hier zijn
nieuwe benaderingen nodig.
Ondanks de significante verbetering in uitkomst voor patiënten de afgelopen 20
jaar blijft de lokale controle een belangrijke uitdaging bij gelokaliseerde
ziekte. Radiotherapie is een essentieel onderdeel van lokale therapie voor RMS.
Er wordt aangenomen dat de effectiviteit van radiotherapie bij lokale controle
zou kunnen worden verbeterd door het aanpassen van de dosering en/of de timing
van de radiotherapie. Binnen dit onderzoek worden beide strategieën onderzocht.
Het is niet duidelijk of radiotherapie op metastasen de uitkomst voor patiënten
met gemetastaseerd RMS werkelijk verbetert. Op dit moment is de
behandelrichtlijn bestraling van alle metastasen, voor zover mogelijk. De
FaR-RMS studie wil onderzoeken of radiotherapie op alle metastasen de uitkomst
verbetert voor patiënten met ongunstige gemetastaseerde RMS; tegelijkertijd
evalueertFaR-RMS de effecten van deze behandeling op de kwaliteit van leven

Meer dan 90% van de events bij RMS doet zich voor > dan 12 maanden na diagnose,
na afronding van de therapie. Daarom zijn nieuwe benaderingen ontwikkeld met
langere behandeling met laag gedoseerde zogenaamde onderhoudstherapie. De
optimale duur van de onderhoudstherapie is nog steeds onbekend. De duur van de
onderhoudstherapie wordt onderzocht binnen de FaR-RMS studie, met een 12 vs. 24
maanden onderhoud randomisatie binnen de zeer hoog risico groep en een 6 vs. 12
maanden onderhoud randomisatie binnen de hoog risico groep.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510579-40-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

PRIMAIRE ONDERZOEKSDOELEN:
*Fase 1 dose finding onderzoek doelen:
-het bepalen van de aanbevolen fase II dosering van nieuwe systemische therapie
regimes
*Upfront inductie chemotherapie doelen:
-het vergelijken van systemische therapie regimes voor patiënten met zeer hoog
risico ziekte bij diagnose (CT1A).
-het vergelijken van nieuwe systemische therapie regimes met standaard
chemotherapie voor patiënten met hoog risico ziekte bij diagnose (CT1B).
*Radiotherapie doelen:
-vaststellen of pre-operatieve of standaard post-operatieve radiotherapie beter
is voor patiënten met resectabele ziekte (RT1A).
-bepalen of dosisescalatie van radiotherapie de uitkomst verbetert voor
patiënten met een verhoogd risico op lokaal behandelfalen (RT1B/C).
-bepalen of radiotherapie van alle door ziekte aangedane locaties, inclusief
alle metastasen, de uitkomst verbetert voor patiënten met ongunstige
gemetastaseerde ziekte, in vergelijking met alleen radiotherapie op de primaire
tumor en aangedane regionale lymfeklieren (RT2).
*Onderhoudschemotherapie doelen:
-bepalen of het toevoegen van 12 aanvullende cycli vinorelbine en
cyclofosfamide (VnC) aan de standaard 12 cycli onderhoudstherapie (dus 24 cycli
in totaal) de uitkomst van patiënten met zeer hoog risico ziekte bij diagnose
verbetert (CT2A).
-bepalen of het toevoegen van 6 aanvullende cycli vinorelbine en cyclofosfamide
(VnC) aan de standaard 6 cycli onderhoudstherapie (dus 12 cycli in totaal) de
uitkomst van patiënten met gelokaliseerd hoog risico ziekte bij diagnose
verbetert (CT2B).
*Recidief RMS doelen:
-vaststellen of nieuwe systemische therapie regimes de event vrije overleving
verbetert in patiënten met een recidief RMS in vergelijking met de standaard
therapie met VIT-kuren (CT3).

OVERKOEPELENDE SECUNDAIRE ONDERZOEKSDOELEN:
-valideren of het gebruik van de fusiestatus (PAX3/PAX7-FOXO1) in plaats van
histologische diagnose de risicostratificatie verbetert.
-vaststellen of beoordeling van fusiestatus noodzakelijk is in tumoren die
histologisch geclassificieerd zijn als embryonal RMS (ERMS).
-vaststellen of immunohistochemische (IHC) beoordeling van eiwitexpressie, van
eiwitten gedreven door het fusie eiwit, een accurate surrogaat is voor de
fusiestatus.
-vaststellen of FDG PET-CT response beoordeling na inductie chemotherapie een
prognostische biomarker is voor lokaal behandelfalen en/of overleving.

SECUNDAIRE DOELEN (CT3):
- vaststellen van verdraagzaamheid van de regimes
- evalueren van de anti-tumor activiteit en effect op algehele overleving van
VIrR, wanneer vergeleken met de standaard therapie
- het evalueren van het effect op kwaliteit van leven van VIrR, wanneer
vergeleken met de standaard therapie
- het evalueren van aanvaardbaarheid en smakelijkheid van regorafenib
formuleringen
- het onderzoeken van de farmacokinetiek van regorafenib.

FaR-RMS is een overkoepelende studie voor patiënten met een nieuw
gediagnosticeerd of recidief RMS, met meerdere armen voor meerdere stadia en
drie voorname doelstellingen. Dit zijn het onderzoeken en verbeteren van:
-systemisch therapie door de introductie van nieuwe geneesmiddelen in
combinatie met de standaard chemotherapie in de meest vergevorderde stadia;
zeer hoog risico, hoog risico en recidief.
-de duur van de onderhoudstherapie
-de radiotherapie, bij het verkrijgen van lokale controle in zeer HR, HR en SR
patiënten én bij de behandeling van gemetastaseerde ziekte.
Daarnaast evalueert deze studie:
-risicostratificatie door het gebruik van PAX-FOXO1 fusiestatus in plaats van
histologische typering
-het gebruik van FDG PET-CT respons als een prognostische biomarker voor de
uitkomst na de inductie chemotherapie.

FaR-RMS is bedoeld als dynamisch onderzoeksprogramma waarin nieuwe
behandelarmen worden toegevoegd gebaseerd op nieuwe data en innovaties, mits
het valt binnen de vooraf gedefinieerde doelstellingen van het onderzoek.
Maximaal 3 nieuwe armen worden toegevoegd aan de upfront (HR en VHR) en
recidiefbehandeling. Maximaal vier nieuwe armen worden toegevoegd aan het fase
1b onderdeel.

Fase 1b deel: -VHR: Behandeling met IrIVA binnen dose-finding studie of later toe te voegen nieuwe extra armen (maximaal 4 nieuwe armen) Inductie chemotherapie: -VHR: Gerandomiseerde behandeling met IVADo, IrIVA en later toe te voegen extra armen (maximaal 3 nieuwe armen) -HR: Gerandomiseerde behandeling met IVA, IrIVA en later toe te voegen extra armen (maximaal 3 nieuwe armen) Onderhoudschemotherapie: -VHR: Gerandomiseerde behandeling met 12 of 24 kuren onderhoudschemotherapie -HR: Gerandomiseerde behandeling met 6 of 12 kuren onderhoudschemotherapie Radiotherapie: -Alle patiënten met lokale, resectabele tumoren: Gerandomiseerd pre-Ok of post-OK radiotherapie -Alle patiënten met lokale, resectabele tumoren, hoog Local-Failure-Risk: Gerandomiseerd 41,4 Gy of 50,4 Gy RT -Alle patiënten lokale, niet-resectabele tumoren, incomplete response, hoog Local-Failure Risk: Gerandomiseerd 50,4 Gy of 59,4 Gy RT -Alle patiënten met >unfavourable> metastatische ziekte: Gerandomiseerd RT alle metastasten of uitsluitend primaire tumor + regionale klieren Recidief inductie chemotherapie: -Gerandomiseerde behandeling met VIrT, VIrRego en later toe te voegen extra armen (maximaal 3 nieuwe armen).

Patiënten die deelnemen aan dit onderzoek krijgen een intensieve multimodale
behandeling met drie of meer cytotoxische geneesmiddelen. Ze krijgen deze
behandeling of een vergelijkbare behandeling ook als ze niet meedoen aan het
onderzoek. Deze intensieve behandeling is noodzakelijk voor de behandeling van
hun rhabdomyosarcoom.

Sommige patiënten (HR, VHR, recidief) krijgen extra of andere geneesmiddelen,
toegevoegd aan het standaard chemotherapieschema. Dit is gerechtvaardigd omdat
de algehele overleving in deze groepen onvoldoende is. Veiligheid en toxiciteit
zullen strikt worden gemonitord.

Sommige patiënten (HR en VHR) worden gerandomiseerd en krijgen 6 (HR) of 12
(VHR) extra kuren onderhoud chemotherapie na de inductie behandeling.
Uitbreiding van de onderhoudstherapie zou kunnen bijdragen aan de verbetering
van de overleving. Toxiciteit en belasting worden gemonitord en afgewogen tegen
het voordeel van verlenging van de behandeling.

Patiënten met een hoog risico op lokaal behandelfalen worden gerandomiseerd en
krijgen mogelijk een hogere dosering RT op de primaire tumor. Dit is
gerechtvaardigd omdat die zou kunnen bijdragen aan een beter lokaal
behandelresultaat en overleving. Acute toxiciteit, late complicaties en
kwaliteit van leven (acuut en laat) worden geregistreerd en gemonitord.
Deze patiënten/ouders worden gevraagd om viermaal een vragenlijst in te vullen.