Het aandeel van genetische predispositie als oorzaak voor kinderkanker: een geïntegreerde aanpak van uitgebreide fenotypering en state-of-the-art genotypering.

Een deel van de kinderen met kanker of een nieuwvorming heeft een erfelijke
aanleg. Vaststellen van een erfelijke aanleg voor kinderkanker (kinderkanker
predispositie syndroom) kan invloed hebben op keuzes voor therapie, kan leiden
tot screeningsadviezen om een nieuwe tumor in een vroeg stadium te herkennen en
tot controlemogelijkheden voor familieleden die dezelfde aanleg dragen.

Een erfelijke vorm van kanker is soms te herkennen aan specifieke kenmerken,
zoals een belaste familiegeschiedenis of aangeboren afwijkingen. Echter, uit
eerdere onderzoeken weten we dat deze kenmerken niet altijd aanwezig zijn. Het
kan daarom lastig zijn om deze syndromen te herkennen.

Kinderen met aangeboren, genetisch-bepaalde afwijkingen in de aanmaak en/of
functie van (witte) bloedcellen kunnen een verhoogd risico hebben op
hematologische maligniteiten. Dit omvat de erfelijke beenmergfalen syndromen
(IBMFS) en (primaire immuundeficiënties (PID), met een belangrijke mate van
genetische overlap tussen de twee ziektegroepen.

Uit eerdere onderzoeken weten we dat het ingrijpend kan zijn om mee te doen aan
erfelijkheidsonderzoek en om de uitslag ervan te ontvangen. Er is echter weinig
bekend over hoe ouders én patiënten erfelijkheidsonderzoek ervaren binnen de
kinderoncologie.

Ons doel is om het herkennen van een erfelijke aanleg voor kinderkanker te
verbeteren en daarnaast de begeleiding en voorlichting van ouders en patiënten
te verbeteren.Daarvoor onderzoeken we of het zinvol is om bij alle kinderen met
kanker of een nieuwvorming DNA-onderzoek te verrichten van genen die een rol
kunnen spelen bij een erfelijke aanleg voor kinderkanker ('genotype first
route').

We vergelijken deze manier van diagnostiek met de huidige 'phenotype first
route'. Daarbij gaat de kinderoncoloog en evt. klinisch geneticus na of er
gerichte aanwijzingen zijn voor een kinderkanker predispositie syndroom,
waarna, indien geïndiceerd, gerichte genetische diagnostiek wordt ingezet.
Door deze twee manieren te vergelijken zullen we leren wat de beste strategie
is om kinderkanker predispositie syndromen routinematig op te sporen in de
klinische praktijk.

Tevens willen we met dit onderzoek inzicht verwerven in de rol van
kiembaanmutaties in PID- en IBMFS-geassocieerde genen in het ontstaan van
hematologische maligniteiten bij kinderen.

Door parallel aan het erfelijkheidsonderzoek vragenlijsten en interviews af te
nemen bij ouders en patiënten onderzoeken we hoe ouders het onderzoek ervaren
en waar verbetermogelijkheden liggen.

Dit is een prospectieve, landelijke cohort studie. In het Prinses Máxima
Centrum wordt routinematig exome sequencing (dit is het uitlezen van alle
~20.000 genen) toegepast op tumor DNA en DNA uit ander weefsel van de patiënt.
Met toestemming van kind en ouders zal in het niet-tumor DNA, dus het DNA dat
in alle gezonde weefsel zit, gezocht worden naar DNA-afwijkingen in alle
bekende genen die in verband zijn gebracht met aanleg voor kinderkanker (panel
kinderkanker predispositie genen).

Bij kinderen met een hematologische maligniteit willen we ook een panel van
mogelijk relevante PID- en IBMFS-geassocieerde genen analyseren (Hemato add-on
studie). Hiervoor zal afzonderlijk toestemming gevraagd worden; retrospectief
aan reeds geïncludeerde patiënten en prospectief aan nieuwe patiënten.

Parallel aan het onderzoek zullen de gezinsleden gevraagd worden om
vragenlijsten (ouders en kinderen vanaf 12jr) in te vullen en geïnterviewd
(kinderen vanaf 12 jaar) te worden.

Belasting en risico: belasting en risico*s kunnen als minimaal worden beschouwd
omdat er bij het overgrote merendeel van de patiënten geen extra ingrepen nodig
zijn en er geen lichamelijke risico*s verbonden zijn aan het onderzoek.
Daarnaast wordt de kans op nevenbevindingen in de onderzoeksopzet zoveel
mogelijk beperkt door gebruik te maken van een genpanel en een panel van
mogelijk relevante PID- en IBMFS-geassocieerde genen.

Mogelijk voordelen: deelname aan dit onderzoek kan ten goede komen aan de
patiënt. Bij dit onderzoek kan een erfelijke vorm van kanker worden
vastgesteld. Dit kan leiden tot screeningsadviezen voor patiënt en familie. In
zeldzame gevallen kan het behandeling beter worden aangepast op de
onderliggende oorzaak (personalised medicine). Daarnaast geeft het een antwoord
op de vraag: *waarom krijg ik/mijn kind kanker*?

Belasting van het psychosociale onderzoek blijft beperkt tot de tijd die
benodigd is voor het invullen van de vragenlijsten en/of afnemen van de
interviews.