Primair eindpunt• Progressievrije overleving (PFS) per ICR centrale beoordelingSecundair eindpunt• Objectief responspercentage (ORR)• Percentage ziekte onder controle (DCR)• Totale overleving (OS)• PFS volgens beoordeling van radiologische beelden…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecificeerde neoplasmata, benigne
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
PFS volgens centrale beoordeling: gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van
randomisatie tot de datum van documentatie van ziekteprogressie door ICR, of de
datum van overlijden, afhankelijk van wat het eerst aan de orde is.
Secundaire uitkomstmaten
• ORR: gedefinieerd als het percentage patiënten met de beste algehele respons
van partiële respons (PR) of complete respons (CR) (volgens
RECIST 1.1) op basis van ICR.
• DCR: gedefinieerd als het percentage patiënten met de beste algehele respons
van stabiele ziekte (SD), PR of CR (volgens RECIST 1.1) op
basis van centrale beoordeling van de radiologische beelden.
• OS: gemeten vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door
elke oorzaak.
• PFS volgens beoordeling door de onderzoeker: gedefinieerd als de tijd vanaf
de datum van randomisatie tot de datum van ziekteprogressie op
basis van de beoordeling van de radiografische beelden door de
onderzoeker, of de datum van overlijden, afhankelijk van wat het eerst aan de
orde is.
Achtergrond van het onderzoek
Afwijkingen in de fibroblastgroeifactor (FGF) of de FGF-receptor (FGFR) zijn
een gerapporteerde genetische modificatie bij cholangiocarcinoom (CCA); in het
bijzonder werden FGFR2-genherschikkingen, waaronder genfusies, geïdentificeerd
als een vroege aanjager van oncogene gebeurtenissen bij ongeveer 15% van de
CCA-patiënten. Futibatinib (TAS-120), een orale, zeer selectieve, irreversibele
tyrosinekinaseremmer (TKI) die zowel mutante als wildtype FGFR1-4-isovormen
remt, toonde een veelbelovende antitumorale activiteit in preklinische studies
tegen verschillende tumorcellijnen of tumormodellen met FGFR-afwijkingen. In
een lopende klinische fase 1/2-studie (studie TAS-120-101) resulteerde
behandeling met futibatinib in verder bewijs van werkzaamheid.
De fase 3-studie die in dit protocol wordt beschreven, zal de werkzaamheid en
veiligheid van futibatinib evalueren ten opzichte van die van de huidige
zorgstandaard (gemcitabine-cisplatinechemotherapie) in de
eerstelijnsbehandeling van patiënten met lokaal gevorderde, metastatische of
recidiverende niet-resecteerbare intrahepatische CCA ( iCCA) met
FGFR2-genherschikkingen.
Doel van het onderzoek
Primair eindpunt
• Progressievrije overleving (PFS) per ICR centrale beoordeling
Secundair eindpunt
• Objectief responspercentage (ORR)
• Percentage ziekte onder controle (DCR)
• Totale overleving (OS)
• PFS volgens beoordeling van radiologische beelden door onderzoeker
• Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's), waaronder ernstige
ongewenste voorvallen (SAE's), klinische laboratoriumtests, vitale functies,
oftalmologische onderzoeken en 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG)
Exploratief
• PFS bij volgende behandelingslijn (PFS2)
• Duur van respons (DOR)
• Door patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO)
• De farmacokinetiek van de populatie (Pop PK) van futibatinib beoordelen en de
relatie onderzoeken tussen PK en werkzaamheid of toxiciteit.
Onderzoeksopzet
Study TAS-120-301 is een open-label, gerandomiseerd, multinationaal fase
3-onderzoek met 2 parallelle armen ter beoordeling van de werkzaamheid en
veiligheid van futibatinib versus gemcitabine-cisplatinechemotherapie als
eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderde, metastatische of
recidiverende niet-resecteerbare iCCA met FGFR2-genherschikkingen. Patiënten
die in aanmerking komen, zullen in een verhouding van 1:1 worden gerandomiseerd
naar de volgende studiearmen:
• Experimentele arm: De patiënten krijgen futibatinib in een orale dosis van 20
mg met dagelijkse toediening (QD), elke dag in een cyclus van 21
dagen.
• Controlearm: Op dagen 1 en 8 van een cyclus van 21 dagen krijgen de patiënten:
o cisplatine 25 mg/m2 in 1.000 ml 0,9% zoutoplossing via intraveneuze
(i.v.) infusie gedurende 1 uur, gevolgd door 500 ml 0,9% zoutoplossing
gedurende 30 minuten; en
o gemcitabine 1.000 mg/m2 in 250-500 ml 0,9% zoutoplossing via i.v.-infusie
gedurende 30 minuten, te beginnen na de beëindiging van de
cisplatine- en zoutoplossinginfusies.
Patiënten in de experimentele arm kunnen continu futibatinib blijven krijgen
tot aan de documentatie van progressieve ziekte (PD) volgens RECIST 1.1 of tot
aan andere terugtrekkingscriteria is voldaan, afhankelijk van wat het eerst aan
de orde is. Na PD volgens RECIST 1.1 kan de behandeling evenwel worden
voortgezet als de patiënt klinisch stabiel is en de onderzoeker van mening is
dat de patiënt klinisch voordeel blijft halen uit futibatinib.
Patiënten in de controlearm kunnen gemcitabine-cisplatinechemotherapie krijgen
gedurende maximaal 8 cycli, tot PD of tot aan andere terugtrekkingscriteria is
voldaan, afhankelijk van wat het eerst aan de orde is. Patiënten bij wie
gemcitabine-cisplatine wordt stopgezet vanwege gedocumenteerde ziekteprogressie
(door middel van ICR), kunnen worden behandeld met futibatinib ("crossover")
als dat medisch gezien passend wordt geacht door de onderzoeker en als aan de
criteria voor behandeling met futibatinib is voldaan.
Onderzoeksproduct en/of interventie
• Experimentele arm: De patiënten krijgen futibatinib in een orale dosis van 20 mg met dagelijkse toediening (QD), elke dag in een cyclus van 21 dagen. • Controlearm: Op dagen 1 en 8 van een cyclus van 21 dagen krijgen de patiënten: o cisplatine 25 mg/m2 in 1.000 ml 0,9% zoutoplossing via intraveneuze (i.v.) infusie gedurende 1 uur, gevolgd door 500 ml 0,9% zoutoplossing gedurende 30 minuten; en o gemcitabine 1.000 mg/m2 in 250-500 ml 0,9% zoutoplossing via i.v.-infusie gedurende 30 minuten, te beginnen na de beëindiging van de cisplatine- en zoutoplossinginfusies.
Inschatting van belasting en risico
Onderzoek TAS-120-301 en de procedures zijn erop gericht de veiligheid van
deelnemers te waarborgen. Patiënten met iCCA met FGFR2-genherschikkingen zoals
bevestigd door het centrale lab zullen via randomisatie in een verhouding van
1:1 worden toegewezen aan ofwel de experimentele groep, ofwel de controlegroep.
Daarnaast werd beoordeeld in hoeverre er tijdens de COVID-19-pandemie onder
geschikte proefpersonen directe behoefte bestond aan deelname aan onderzoeken
met futibatinib. Er is duidelijk bewijs voor het ontbreken van curatieve
behandelingen of goede behandelingsalternatieven voor kankerpatiënten in het
algemeen. Vooral voor patiënten met FGFR-mutaties is er geen goedgekeurde
gerichte behandeling beschikbaar in de EU. Hun aandoening is bovendien
levensbedreigend en chronisch invaliderend. Om deze redenen is de sponsor van
mening dat tijdens de COVID-19-pandemie kan worden gestart met nieuwe
onderzoeken met futibatinib, aangezien de voordelen voor de patiënten
ruimschoots opwegen tegen de risico*s verbonden aan de onderzoeksprocedures. De
sponsor heeft plannen gemaakt en maakt het mogelijk om voor patiënten in het
onderzoek van Taiho het risico op onnodige blootstelling zo veel mogelijk te
beperken, onder andere door middel van verzending van geneesmiddelen van de
onderzoekscentra naar patiënten, controle op afstand van brongegevens (waar
mogelijk) en tracering van protocolafwijkingen. De sponsor voert doorlopend een
risicobeoordeling van het onderzoek uit en stelt de veiligheid van de patiënt
voorop.
Op grond van bovenstaande informatie constateert de sponsor dat gezien de
algehele baten-risicoverhouding kan worden gestart met onderzoek TAS-120-301.
De procedures van Taiho Oncology Inc. zijn er primair op gericht de veiligheid
van deelnemers te waarborgen, in het bijzonder tijdens de COVID-19-pandemie.
Publiek
101 Carnegie Center Suite 101
Princeton NJ 08540
US
Wetenschappelijk
101 Carnegie Center Suite 101
Princeton NJ 08540
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verlenen.
2. >= 18 jaar oud zijn (of voldoen aan de wettelijke bepaling van het land voor
de wettelijke volwassen leeftijd).
3. De patiënt heeft histologisch bevestigde, lokaal gevorderde, metastatische
of recidiverende niet-resecteerbare iCCA met FGFR2-genherschikkingen op basis
van tests die zijn uitgevoerd door het aangewezen centrale laboratorium.
4. De patiënt heeft een radiografisch meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
5. Patiënten die een behandeling hebben ondergaan voor een lokaal gevorderde
ziekte (bijvoorbeeld transarteriële chemo-embolisatie, selectieve inwendige
bestralingstherapie, uitwendige bestraling) moeten bewijs hebben van
radiografische progressie met meetbare ziekte buiten de eerder behandelde
laesies.
6. Score van 0 of 1 op functionele status volgens Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG PS).
7. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria:
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanine-aminotransferase (ALT) <= 3,0 ×
bovengrens van normaal (ULN); indien leverfunctieafwijkingen te wijten zijn aan
onderliggende levermetastase, AST en ALT <= 5 × ULN
• Totaal bilirubine <= 1,5 × ULN of <= 3,0 × ULN voor patiënten met syndroom van
Gilbert
• Aantal witte bloedcellen (WBC) >= 2.000/mm3 (>= 2,0 × 109/l)
• Absolute neutrofielentelling (ANC) >= 1.000/mm3 (d.w.z. >= 1,0 × 109/l in
internationale eenheden [IU])
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm3 (IU: >= 100 × 109/l)
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl
• Fosfor <= 1,5 × ULN
• Creatinineklaring: >= 60 ml/min
8. 8. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen (WOCMP) moeten binnen 7 dagen vóór de
toediening van de eerste dosis futibatinib een negatieve zwangerschapstest met
serum uitvoeren. Vrouwelijke patiënten worden niet als vruchtbaar beschouwd
indien ze een voorgeschiedenis van hysterectomie hebben of postmenopauzaal,
d.w.z. gedurende 12 maanden geen menstruatie hebben gehad zonder een
alternatieve medische oorzaak, zijn. Zowel mannen als vrouwen die vruchtbaar
zijn, moeten ermee instemmen om doeltreffende anticonceptie te gebruiken
tijdens de studie vóór de eerste dosis en gedurende 3 maanden na de laatste
dosis.
9. Bereid en in staat zijn om de geplande bezoeken bij te wonen en de
studieprocedures te volgen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. De patiënt heeft eerder een systemische antikankerbehandeling ondergaan.
• Patiënten die een adjuvante of neoadjuvante behandeling krijgen en deze >= 6
maanden voorafgaand aan de randomisatie hebben voltooid, komen in aanmerking.
2. De patiënt heeft gemengd hepatocellulair carcinoom - iCCA-ziekte.
3. Voorgeschiedenis en/of huidig bewijs van een van de volgende aandoeningen:
• Niet-tumorgerelateerde verandering van calcium-fosforhomeostase die volgens
de onderzoeker klinisch significant is.
• Ectopische mineralisatie/calcificatie, met inbegrip van, maar niet beperkt
tot zacht weefsel, nieren, darmen of myocard en longen, die volgens de
onderzoeker klinisch significant is.
• Netvliesaandoening die is bevestigd door onderzoek van het netvlies en die
volgens de oogarts klinisch significant is.
4. Voorgeschiedenis of huidig bewijs van ongecontroleerde ventriculaire
ritmestoornissen.
5. Een met de formule van Fridericia berekend gecorrigeerd QT-interval (QTcF)
van > 470 ms op elektrocardiogram (ecg) uitgevoerd tijdens de screening.
6. Een van de volgende behandelingen binnen het gespecificeerde tijdsbestek
voorafgaand aan de eerste dosis van het studiegeneesmiddel of niet hersteld
zijn van bijwerkingen van deze eerdere behandelingen:
• Zware operatie in de afgelopen 4 weken (de chirurgische incisie moet volledig
genezen zijn vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel).
• Radiotherapie (elke dosis) op uitgebreide zones binnen 4 weken of op beperkte
zones binnen 2 weken en/of niet hersteld zijn van de acute impact van
radiotherapie.
• Patiënten met locoregionale therapie, bijv. transarteriële chemo-embolisatie
(TACE), selectieve inwendige radiotherapie (SIRT) of ablatie binnen 4 weken.
• Elke voorgeschiedenis van levertransplantatie.
7. Een ernstige ziekte of medische aandoening(en) met inbegrip van, maar niet
beperkt tot de volgende:
• Hersenmetastasen die onbehandeld of klinisch of radiologisch instabiel zijn
(dat wil zeggen stabiel zijn gedurende < 1 maand).
• Bekende acute systemische infectie.
• Myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris of symptomatisch
congestief hartfalen in de afgelopen 6 maanden.
• Chronische misselijkheid, braken of diarree die volgens de onderzoeker
klinisch significant is.
• Congenitaal lange-QT-syndroom, een bekende voorgeschiedenis van torsade de
pointes of familiale voorgeschiedenis van onverklaarde plotselinge dood.
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of
laboratoriumafwijking die volgens de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou
maken voor deelname aan deze studie.
8. Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit
waarvan de natuurlijke voorgeschiedenis of behandeling de veiligheids- of
werkzaamheidsbeoordeling van de experimentele behandeling volgens de
onderzoeker kan verstoren.
9. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
10. De patiënt kan orale medicatie niet zelf innemen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-004630-42-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04093362 |
| CCMO | NL73877.091.20 |