Primair (werkzaamheid):Het beoordelen van de werkzaamheid van magrolimab + azacitidine in vergelijking met die van azacitidine + placebo bij eerder niet-behandelde deelnemers met MDS met intermediair/hoog/zeer hoog risico volgens IPSS-R zoals…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hematologische aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Eindpunten:
Percentage CR zoals beoordeeld door onderzoekers:
Het percentage CR is het percentage van de deelnemers dat morfologische CR
bereikt (morfologische blasten tot <= 5% en herstel van ANC, bloedplaatjes en
hemoglobine van CBS evenals perifere blast verzameld op dezelfde dag) op basis
van door onderzoeker beoordeelde IWG 2006 MDS-criteria (Cheson 2006)
voorafgaand aan de start van een nieuwe antikankertherapie voor MDS, inclusief
SCT (stamceltransplantatie).
Totale overleving (OS): De duur van OS wordt gemeten vanaf de randomisatie tot
de datum van overlijden, ongeacht de oorzaak. Degenen van wie niet wordt
waargenomen dat ze tijdens het onderzoek overlijden, zullen worden gecensureerd
op hun laatst bekende levende datum.
Secundaire uitkomstmaten
Zie protocol sectie 3. Doelstellingen en eindpunten
Achtergrond van het onderzoek
Myelodysplastisch syndroom (MDS) is een premaligne klonale hematopoëtische
aandoening die gekenmerkt wordt door beenmergfalen vanwege de productie van
disfunctioneel, dysplastische beenmergcellen. Patiënten met een laag en zeer
laag risico, zoals gedefinieerd door het herziene internationale prognostische
scoresysteem(IPSS-R; Greenberg 2012), worden vaak behandeld met erythroïde en
myeloïde groeifactorondersteuning en hebben een laag risico op leukemische
progressie. Patiënten met MDS met een intermediair, hoog, en zeer hoog risico
worden daarentegen over het algemeen behandeld met hypomethylerende middelen en
hebben een verhoogd risico op leukemische progressie. Azacitidine (Vidaza®) is
standaardbehandeling (SOC) voor pas gediagnosticeerde MDS-patiënten met
specifieke subtypen met een hoog risico. Het percentage volledige remissie (CR)
is echter laag en de totale overleving (OS) is slechts ongeveer 18 maanden
(Silverman 2002). Nieuwe behandelingen die de werkzaamheid van azacitidine
vervangen of versterken zijn dus nodig om de overleving voor patiënten met MDS
te verlengen.
CD47 is een belangrijk molecuul waardoor kankercellen fagocytose door het
aangeboren immuunsysteem ontkomen. CD47 lijkt een onmisbare manier te zijn
waarmee kankercellen, waaronder kankerstamcellen, de intrinsieke expressie van
hun profagocytische 'eet mij'-signalen overwinnen (Jaiswal 2009; Majeti 2009).
De progressie van normale cel naar kankercel omvat veranderingen in genen en
genexpressie die geprogrammeerde celdood en geprogrammeerde celverwijdering
veroorzaken (Chao 2012).
Veel van de stappen in de progressie van kanker ondermijnen de meerdere
mechanismen van geprogrammeerde celdood en de expressie van de dominante
antiphagocytic signaal, CD47, kan een belangrijk controlepunt zijn (Chao 2012).
Verhoogde CD47-expressie werd voor het eerst geïdentificeerd op leukemische
stamcellen bij menselijke acute myeloïde leukemie (AML; Majeti 2009) en
sindsdien is het ontdekt dat CD47-expressie wordt verhoogd op het oppervlak van
kankercellen van een groot aantal uiteenlopende menselijke soorten tumor.
Het magrolimab-programma vertegenwoordigt een nieuwe strategie voor de
behandeling van kanker en is het eerste therapeutische middel dat zich richt op
de CD47-SIRPα-as. Uitgebreide niet-klinische onderzoeken hebben activiteit
aangetoond tegen zowel menselijke solide tumoren (borst, eierstok,
alvleesklier, dikke darm, leiomyosarcoom, blaas, prostaat en anderen) en
hematologische maligniteiten (AML, acute lymfatische leukemie, NHL, myeloom,
MDS en andere).
Voor meer informatie zie het protocol rubriek 2.1 Background.
Doel van het onderzoek
Primair (werkzaamheid):
Het beoordelen van de werkzaamheid van magrolimab + azacitidine in vergelijking
met die van azacitidine + placebo bij eerder niet-behandelde deelnemers met MDS
met intermediair/hoog/zeer hoog risico volgens IPSS-R zoals gemeten door het
percentage CR
Het beoordelen van het overlevingsvoordeel van magrolimab + azacitidine in
vergelijking met dat van azacitidine + placebo
Onderzoeksopzet
De patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar ofwel
magrolimab + azacitidine (experimentele groep) of azacitidine + placebo
(controlegroep). De randomisatie wordt gestratificeerd naar 3 factoren: 1)
geografische regio (VS versus niet-VS centra); 2) cytogenetisch risicostatus
(zeer goed/good/intermediair versus slecht/zeer slecht volgens IPSS-R
[Greenberg 2012]); en 3) procent beenmergblasten (>= 10% ten opzichte van < 10%
blasten). De primaire analyse van het percentage CR zal worden uitgevoerd 8
maanden nadat 290 patiënten zijn gerandomiseerd.
Deelname van patiënten zal bestaan uit de screening, behandeling, en follow-up.
Screening duurt maximaal 30 dagen vóór de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling, gedurende welke tijd de geschiktheid van de patiënt en
de kenmerken bij de baseline worden bepaald. De patiënten krijgen de
onderzoeksbehandeling volgens het dosis schema in tabel 1. Er is geen
overstappen tussen subgroepen toegestaan. De onderzoeksbehandeling kan worden
voortgezet tot ziekteprogressie (met inbegrip van falen van behandeling volgens
de criteria van de internationale werkgroep [IWG] 2006 of terugval na PR/CR),
verlies van klinisch voordeel, of optreden van onaanvaardbare toxiciteit. In
het geval dat patiënten de onderzoeksbehandeling stoppen om andere redenen dan
ziekteprogressie, zullen patiënten worden gevolgd voor beoordeling van de
respons tot gedocumenteerde ziekteprogressie optreedt. Voor patiënten die de
onderzoeksbehandeling verlaten voor een SCT, zal follow-up voor beoordeling van
de respons en verzamelen van SOC-beenmergbiopsie/aspiraatresultaten doorgaan
totdat gedocumenteerde ziekteprogressie optreedt. Vervolgens worden de
patiënten gevolgd voor overleving tot overlijden, intrekking van toestemming,
of het einde van het onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Behandeling met azacitidine als standaardbehandeling wordt aanbevolen voor een
minimum van 6 cycli. Daarom moeten patiënten in dit onderzoek zonder bewijs van
ziekteprogressie (inclusief falen van de behandeling volgens de IWG
2006-criteria of terugval na PR/CR), verlies van klinisch voordeel of
onaanvaardbare toxiciteit azacitidine gedurende ten minste 6 cycli voortzetten.
Patiënten kunnen naar goeddunken van de onderzoeker de behandeling stoppen
voordat het aanbevolen minimum aantal cycli zijn bereikt, om een van deze
redenen die worden beschreven in rubriek 5.7.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Magrolimab + azacitidine, of azacitidine + placebo als volgt: Magrolimab zal intraveneus (IV) worden toegediend • Aanvangsdosis magrolimab: 1 mg/kg op dat 1 en 4; 15 mg/kg op dag 8; 30 mg/kg op dag 11 en 15; en vervolgens 30 mg/kg per week voor totaal 5 doses (op dag 22, 29, 36, 43 en 50). • Onderhoudsdoses magrolimab: 30 mg/kg op dag 57 en daarna 30 mg/kg elke 2 weken. Placebo • Zoutoplossing placebo om het magrolimab doseringsschema hierboven te weerspiegelen. Azacitidine, 75 mg/m2 Azacitidine wordt gedoseerd volgens de regiospecifieke geneesmiddelenetikettering, hetzij SC of IV, in de standaard klinische dosis van 75 mg/m2 op dag 1 tot 7 van een cyclus van 28 dagen in combinatie met magrolimab/placebo. Azacitidine kan worden toegediend volgens een alternatief schema van dag 1 tot 5, dag 8 en dag 9 van een cyclus van 28 dagen voor flexibiliteit en gemak.
Inschatting van belasting en risico
Over het algemeen tonen niet-klinische en klinische gegevens over magrolimab in
combinatie met azacitidine tot nu toe aan dat de therapie bewijs toont van
werkzaamheid bij onbehandelde MDS met een hoger risico en dat de behandeling
een aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft bij deze patiëntenpopulatie. Deze
bemoedigende activiteit is gebaseerd op een 92% ORR en 50% CR waargenomen
zonder dat een mediane DOR is bereikt gedurende een mediane follow-up van 6,4
maanden. Het veiligheidsprofiel van de combinatie is aanvaardbaar, zonder dat
een MTD is bereikt en een percentage stoppen van de behandeling vanwege
bijwerkingen van 1,6%. Er is geen significante exacerbatie van
azacitidine-bijwerkingen door magrolimab waargenomen, zoals blijkt uit de
minimaal waargenomen myelosuppressie door de combinatie. De werkzaamheid van
magrolimab + azacitidine steekt gunstig af in vergelijking met azacitidine als
monotherapie bij MDS met een hoger risico. Tot nu toe, op basis van grote
historische studies, varieert de ORR voor azacitidine monotherapie van 40% tot
50%, en het CR-percentage varieert van 6% tot 17% (Amerikaanse azacitidine
bijsluiter, Silverman 2006; Fenaux 2009). Een bijkomend onderzoek ter
beoordeling van azacitidine toonde een percentage CR van 24%; dit onderzoek
omvatte echter ook MDS met een lager risico volgens IPSS-R en deelnemers met
chronische myelomonocytische leukemie waarbij het CR-percentage specifiek bij
MDS-deelnemers met een hoger risico niet werd gemeld (Sekeres 2017).
Op basis van de wetenschappelijke rationale, niet-klinische gegevens, en een
aanvaardbaar veiligheidsprofiel en bemoedigende klinische activiteitsgegevens
die zijn verkregen voor magrolimab in combinatie met azacitidine, is de
risico-batenverhouding aanvaardbaar om door te gaan met onderzoek bij
niet-behandelde MDS met een hoger risico.
Publiek
333 Lakeside Drive -
Foster City CA 94404
US
Wetenschappelijk
333 Lakeside Drive -
Foster City CA 94404
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Deelnemers met MDS gedefinieerd volgens de classificatie van de
Wereldgezondheidsorganisatie, met een IPSS-R prognostische risicocategorie van
intermediair, hoog, of zeer hoog risico. Opmerking: deelnemers die AML-achtige
therapie nodig hebben, komen niet in aanmerking. Eerdere en gelijktijdige
behandeling met hydroxyureum, orale etoposide, erythroïde, en/of myeloïde
groeifactoren is toegestaan.
2. Aantal witte bloedcellen (WBC) <= 20 × 10^3/µl vóór de randomisatie. Als de
WBC van de deelnemer > 20 × 10^3/µl is voorafgaand aan randomisatie, dan kan de
deelnemer worden gerandomiseerd, ervan uitgaande dat aan alle andere
geschiktheidscriteria is voldaan. Let op, hoewel dit geen invloed heeft op de
geschiktheid, moet u ervoor zorgen dat de WBC <= 20 × 10^3/µl is vóór de eerste
dosis onderzoeksbehandeling en voor elke dosis magrolimab/placebo voor de
aanvangsdosis van magrolimab. Deelnemers kunnen gedurende het onderzoek of vóór
de randomisatie worden behandeld met hydroxyureum (tot 4 g/dag) om de WBC te
verlagen tot <= 20 × 10^3/µl om in aanmerking te komen en dosering van
magrolimab mogelijk te maken. Orale etoposide (maximaal 200 mg oraal per dag)
kan worden toegediend als alternatief voor hydroxyureum bij deelnemers die
hydroxyureum niet verdragen of die niet voldoende WBC-verlaging kunnen bereiken
met hydroxyureum.
3. De deelnemer heeft geïnformeerde toestemming gegeven.
4. De deelnemer is bereid en in staat zich te houden aan de bezoeken aan het
ziekenhuis en de procedures die in het onderzoeksprotocol zijn uiteengezet.
5. Man of vrouw, leeftijd >= 18 jaar.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore van 0 tot 2.
7. Bereid om bloedtransfusies ondergaan als dit klinisch noodzakelijk wordt
geacht.
8. Bloedonderzoek voorafgaand aan de behandeling inclusief ABO (een van de 4
bloedgroepen A, B, AB en O bestaande uit het ABO-systeem)/Rh (resusfactor), DAT
(directe antiglobulinetest) en voltooide fenotypering of genotypering.
9. Biochemische indices binnen het hieronder getoonde bereik:
a. Aspartaataminotransferase (ASAT)/serum glutamaat-oxaalacetaat-transaminase
en alanine-aminotransferase (ALAT)/serum glutamaat-pyruvaat-transaminase <= 3 ×
de bovengrens van normaal (ULN)
b. Totale bilirubine <= 1,5 × ULN of 3,0 × ULN en voornamelijk ongeconjugeerd
als de deelnemer een gedocumenteerde voorgeschiedenis heeft van het syndroom
van Gilbert of genetisch equivalent
c. Serumcreatinine <= 1,5 × ULN of berekende glomerulaire filtratiesnelheid
(GFR) >= 40 ml/min/1,73 m2
10. Alle deelnemers moeten binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste twee doses
magrolimab/placebo-infusie een gedocumenteerd hemoglobine van >= 9,0 g/dl
hebben. Deelnemers die niet aan deze criteria voldoen, moeten een transfusie
krijgen en hun hemoglobine moet opnieuw worden gecontroleerd om aan de minimale
hemoglobinedrempel te voldoen voordat elk van de eerste 2 doses
magrolimab/placebo wordt toegediend. Transfusies zijn toegestaan om te voldoen
aan de geschiktheid voor hemoglobine.
11. Vrouwelijke deelnemers die vruchtbaar zijn mogen geen borstvoeding geven of
van plan om zwanger te worden en moeten een negatieve zwangerschapstest op
urine of serum hebben binnen 30 dagen vóór randomisatie en binnen 72 uur voor
de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling.
12. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers die in de vruchtbare leeftijd zijn en
heteroseksueel geslachtsgemeenschap beoefenen, moeten instemmen met gebruik van
anticonceptiemethode(n) zoals beschreven in het protocol, Appendix H. 13.
Bereidheid om toestemming te geven voor verplichte voorbehandeling en
beenmergbiopsies tijdens de behandeling (trephines), tenzij dit niet haalbaar
is, zoals bepaald door de onderzoeker en besproken met de sponsor.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerdere behandeling met CD47 of op SIRPα-gerichte middelen.
2. Voorafgaande therapie voor de behandeling van MDS met een IPSS-R
prognostische risicocategorie van de intermediair, hoog of zeer hoog risico
(exclusief hydroxyureum of orale etoposide), voorafgaande behandeling met
hypomethylerende middelen en/of lage dosis cytarabine. OPMERKING: Plaatselijke
bestraling van niet-centraal zenuwstelsel (CZS), erythroïde- en/of myeloïde-
groeifactoren, eerdere hormonale behandeling met agonisten voor luteïniserend
hormoon-afgevend hormoon (LHRH) voor prostaatkanker, en behandeling met
bisfosfonaten en remmers van de receptor-activator van de nucleaire factor
kappa-B ligand (RANKL) zijn geen criteria voor exclusie.Eerdere behandeling met
lenalidomide is ook niet uitgesloten. 3. Onmiddellijk in aanmerking voor een
allogene SCT, zoals bepaald door de onderzoeker, met een beschikbare donor.
4. Contra-indicaties voor azacitidine, met inbegrip van gevorderde kwaadaardige
tumoren in de lever of een bekende overgevoeligheid voor azacitidine of
mannitol.
5. Bekende erfelijke of verworven bloedingsstoornissen.
6. Eerdere SCT binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie, actieve
graft-versus-host-ziekte, of transplantatiegerelateerde immunosuppressie
vereisen.
7. Klinisch vermoeden van actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
door MDS.
8. Belangrijke medische ziekten of aandoeningen, zoals beoordeeld door de
onderzoeker en sponsor, die de risico-batenverhouding van deelname aan het
onderzoek aanzienlijk zouden verhogen. Dit omvat, maar is niet beperkt tot,
acuut myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, instabiele angina pectoris,
ongecontroleerde diabetes mellitus, belangrijke actieve infecties en congestief
hartfalen volgens New York Heart Association klasse III-IV.
9. Tweede maligniteit, behalve behandelde basaalcel- of gelokaliseerde
basaalcelcarcinomen van de huid, gelokaliseerde prostaatkanker, of andere
maligniteiten waarvoor deelnemers geen actieve antikankerbehandelingen krijgen
en gedurende ten minste >= 1 jaar geen bewijs van actieve maligniteit hebben
gehad.
10. Voorgeschiedenis van psychiatrische ziekte of drugsmisbruik die
waarschijnlijk het vermogen om te voldoen aan protocolvereisten of
geïnformeerde toestemming te geven, zullen verstoren.
11. Zwangerschap of actieve borstvoeding.
12. Bekende actieve of chronische hepatitis B- of C-infectie of HIV-infectie in
de medische geschiedenis.
13. Actief hepatitis B-virus (HBV) en / of actief hepatitis C-virus (HCV), en /
of HIV na testen bij screening:
a) Deelnemers die positief testen op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg).
Deelnemers die positief testen op hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc),
hebben HBV-DNA nodig door middel van kwantitatieve polymerasekettingreactie
(PCR) voor bevestiging van actieve ziekte.
b) Deelnemers die positief testen op HCV-antilichamen. Deze deelnemers hebben
HCV-RNA nodig door middel van kwantitatieve PCR voor bevestiging van actieve
ziekte.
c) Deelnemers die positief testen op HIV-antilichamen.
d) Deelnemers die momenteel geen antivirale therapie krijgen en die in de
afgelopen 3 maanden een niet-detecteerbare virale last hebben gehad, komen
mogelijk in aanmerking voor het onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-004287-26-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04313881 |
| CCMO | NL75750.056.21 |