De Nederlandse Trial met Ambroxol bij Parkinson patiënten met een GBA mutatie (DUPARG-AMBROXOL):
Een gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, single-center trial met Ambroxol bij Parkinson patiënten met een GBA mutatie.

De pathologische oorzaak van de ziekte van Parkinson (ZvP) wordt veroorzaakt
door aggregatie van het eiwit alfa-synucleïne (aSyn) in het zenuwstelsel.
Momenteel zijn er geen therapieën beschikbaar die de progressie van de ziekte
vertragen of kunnen afremmen. Dit is misschien wel de belangrijkste onvervulde
behoefte in de behandeling van ZvP. De meest voorkomende genetische
risicofactor voor ZvP is een heterozygote mutatie van het GBA1 (GBA)-gen, dat
codeert voor de lysosomale enzym glucocerebrosidase (GCase). Verminderde
GCase-activiteit in de hersenen, is geassocieerd met verhoogde niveaus van
aSyn. Ambroxol is een mucolytisch molecuul met chaperon eigenschappen die
fungeert als een potentiële ziekte-modificerende strategie die de
GBA-gemedieerde route of aSyn-degradatie verbetert. Niet-klinische studies
ondersteunen het potentieel voor het gebruik van Ambroxol als een eerste
ziekte-modificerende behandeling voor synucleinopathieën zoals de ZvP. Pilot
studies bij de mens hebben hogere doses van Ambroxol onderzocht en toonden aan
dat Ambroxol veilig kan worden gegeven. Ons doel is om het effect van Ambroxol
te bepalen als een potentiële nieuwe behandeling voor patiënten met de ZvP die
drager zijn van een GBA-mutatie.

Het primaire doel is om de werkzaamheid van Ambroxol versus placebo te
vergelijken op de MDS-UPDRS deel III, als motorische subscore in de "praktische
gedefinieerde OFF-medicatie toestand" bij patiënten ziekte van Parkinson en een
GBA-mutatie. De hypothese is dat Ambroxol geassocieerd zal zijn met verminderde
MDS-UPDRS III scores op het tijdstip van 60 weken na een wash-out periode van
12 weken.

Secundaire doelstellingen zijn:
Bepalen van het verschil na 60 weken tussen de Ambroxol en placebo behandelde
groep in:
- veiligheid en verdraagzaamheid in de bestudeerde populatie
- de GCase-activiteit van patiënten met ZvP met een GBA mutatie
- striatale F-DOPA opname gemeten met [18]F-DOPA PET-scan tussen de Ambroxol
behandelde groep en placebo behandelde groep.
- Resting-state functionele en structurele connectiviteit gemeten middels MRI
- de integriteit van de nigrostriatale vezels die de substantia Nigra en
Putamen verbinden door diffusie-tensor beeldvorming (DTI) -tractografie
- kwaliteit van leven middels de Parkinson's disease 39 item Quality of Life
questionnaire (PDQ-39)
- non-motor symptomen middels Non Motor symptoms scale (NMSS)
- Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
- Levodopa equivalente dosering (LED)

Deze studie is ontworpen als een prospectieve placebo-gecontroleerde studie met
een wash-out design bij patiënten met de ZvP die drager zijn van een
GBA-mutatie. Tijdens een blootstellingsperiode van 48 weken zullen patiënten
Ambroxol of placebo zelf via orale weg innemen, gevolgd door eindbeoordeling 12
weken later. Tussen 48 en 60 weken zullen de patiënten placebo medicatie
innemen. Patiënten zullen beginnen met orale tabletten van Ambroxol of placebo,
die zal toenemen met 600mg per week, tot een maximum van 3 keer 600mg per dag
gedurende een periode van 48 weken. Metingen bij de baseline en na 60 weken
zullen zijn: motorische beoordeling (MDS-UPDRS deel 3) in dopaminerge
OFF-medicatie staat, niet-motorbeoordelingen; waaronder neuropsychologische
beoordeling en een zelfbeoordeling over het kwaliteit van leven, bepaling van
GCase-activiteit in perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC's), F-DOPA PET en
MRI. Motorische beoordelingen (MDS-UPDRS deel 3) vinden daarnaast plaats na
12, 24, 36, 48 en 72 weken in een gedefinieerde dopaminergische OFF-medicatie
staat. GCase-activiteit meting zal bij baseline, 48 en 60 weken worden gemeten.
De potentiële bijwerkingen van Ambroxol worden nauwkeurig geregistreerd.

Patiënten beginnen met het oraal innemen van tabletten Ambroxol 600mg of placebo, dit zal toenemen met 600mg per week tot maximaal 3 maal 600mg per dag gedurende een periode van 48 weken. Na 48 weken zullen alle deelnemers gedurende de laatste 12 weken overschakelen op placebo.

Voordat deelnemers worden geïncludeerd en na 48 weken zal een elektrocardiogram
(ECG) en een laboratoriumbloedtest worden uitgevoerd tijdens een bezoek aan het
UMCG. Deelnemers zullen in een tijdsperiode van 72 weken 8 onderzoeksmetingen
ondergaan. Bij baseline en na 60 weken omvatten de metingen een F-DOPA
PET-scan, MRI, een bloedafname (40 mL), motorische beoordeling (MDS-UPDRS III),
één cognitieve beoordeling (MoCA) en twee vragenlijsten. Op 12, 24, 36, 48 en
72 weken zal follow-up van motorische beoordeling (MDS-UPDRS III) worden
uitgevoerd in het UMCG. Bij 48 weken zal een extra bloedafname (40 mL)
plaatsvinden. De stralingsbelasting is gerelateerd aan de stralingslast van
PET-scans, d.w.z. F-Dopa PET, met een totale stralingslast van 2x 5,2msv (met
200 MBQ-injectie) en een 2x extra low-dosis CT van 1,5 mSv. De totale
stralingsbelasting is daarom in 72 weken 13.4mSv. Het verwachte risico dat is
geassocieerd met de onderzoeksbehandeling is laag. Ambroxol is beschikbaar voor
volwassenen en kinderen in lage doses in meer dan 50 landen gedurende al meer
dan 30 jaar. Studies met mensen hebben in een langere periode hogere doses
onderzocht en hebben aangetoond dat Ambroxol veilig kan worden gegeven.
Potentiële bijwerkingen van Ambroxol worden echter nauwkeurig bijgehouden.