Een fase 3, open-label, gerandomiseerde studie van Dato-DXd versus chemotherapie naar keuze van de onderzoeker bij proefpersonen met inoperabele of gemetastaseerde hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve borstkanker die zijn behandeld met een of twee eerdere lijnen systemische chemotherapie (TROPION-Breast01)

Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker ter wereld, met naar
schatting 2,2 miljoen nieuwe gevallen wereldwijd in 2020 (11,7% van alle nieuwe
vormen van kanker). Borstkanker is ook de vijfde meest voorkomende
kanker-gerelateerde doodsoorzaak, met naar schatting 684000 sterfgevallen in
2020 (Sung et al 2021). In Europa werden in 2020 naar schatting 531000
patiënten gediagnosticeerd met borstkanker en stierven 141000 aan de ziekte.
Ondanks vooruitgang in de diagnose en behandeling van borstkanker, heeft
ongeveer 6% van de vrouwen met borstkanker in de VS gemetastaseerde kanker op
het moment van diagnose, en tot 30% van de vrouwen met niet-gemetastaseerde
borstkanker in een vroeg stadium zal gemetastaseerde ziekte ontwikkelen. Hoewel
de ziekte behandelbaar is, blijft gemetastaseerde borstkanker vrijwel
ongeneeslijk, met een mediane overleving van ongeveer 3 jaar en een
overlevingspercentage van 5 jaar van ongeveer 25% (Cardoso et al 2018).

Monochemotherapie blijft de basis van de therapie voor patiënten met
HR-positieve, HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker die de endocriene
therapie opties hebben uitgeput. De prognose van de patiënt is echter slecht en
duurzame anti-neoplastische therapie opties zijn noodzakelijk om de resultaten
in deze patiëntenpopulatie te verbeteren.

Dato-DXd is een TROP2-antilichaam-geneesmiddelconjugaat (toegediend via
IV-infusie, Q3W). Binnen het klinische ontwikkelingsprogramma van Dato-DXd is
voorlopige data beschikbaar die het gebruik van Dato-DXd bij deelnemers met
HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker ondersteunen, afkomstig van een
lopende fase 1 first-in-human studie, TROPION-PanTumor01 (NCT03401385) , dat
Dato-DXd evalueert bij deelnemers met gevorderde niet-kleincellige longkanker
en triple-negatieve borstkanker, recidiverend of ongevoelig voor de standaard
zorg therapie. Deze gegevens hebben een zeer bemoedigende werkzaamheid
aangetoond in alle dosis groepen, met tumorreacties waargenomen bij doses van
4, 6 en 8 mg/kg en een acceptabel en controleerbaar toxiciteitsprofiel.

Gezien deze bemoedigende voorlopige veiligheids- en werkzaamheidsdata, is het
huidige onderzoek opgezet om een **robuust en gedetailleerd inzicht te krijgen
in de werkzaamheid en veiligheid van Dato-DXd in vergelijking met een
chemotherapie naar keuze van de onderzoeker met monochemotherapie (eribuline,
capecitabine, vinorelbine, of gemcitabine; hierna ICC genoemd) bij deelnemers
met inoperabele of gemetastaseerde HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker die
zijn behandeld met een of twee eerdere lijnen van systemische chemotherapie,
waarvoor een onvervulde medische behoefte blijft bestaan.

Duale primaire doelstelling:
- Om de superioriteit van Dato-DXd ten opzichte van ICC aan te tonen door
beoordeling van PFS bij deelnemers met inoperabele of gemetastaseerde
HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker, die zijn behandeld met 1 of 2 lijnen
chemotherapie in de niet-operabele/gemetastaseerde setting, per BICR.
- Om de superioriteit van Dato-DXd ten opzichte van ICC aan te tonen door
beoordeling van OS bij deelnemers met inoperabele of gemetastaseerde
HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker, die zijn behandeld met 1 of 2 lijnen
chemotherapie in de niet-operabele/gemetastaseerde setting.

Dit is een fase 3, open-label, gerandomiseerde studie van Dato-DXd versus ICC
bij deelnemers met inoperabele of gemetastaseerde HR-positieve, HER2-negatieve
borstkanker die zijn behandeld met een of twee eerdere lijnen van systemische
chemotherapie in de niet-operabele of gemetastaseerde setting.

De onderzoeksinterventie-armen zijn: - Arm 1: Dato-DXd (6 mg/kg IV op dag 1, Q3W) - Arm 2: ICC: * Capecitabine (1000 of 1250 mg/m2 oraal BID op dag 1 tot 14, Q3W); keuze tussen de 2 doses zal worden bepaald door de onderzoeker. * Gemcitabine (1000 mg/m2 IV Dag 1 en Dag 8, Q3W) * Eribuline mesylaat (1,4 mg/m2 IV op dag 1 en 8, Q3W) * Vinorelbine (25 mg/m2 IV op dag 1 en 8, Q3W)

Patients need to come to the hospital more often and visits are longer.
Patients will undergo the following actions during the study:
- Anamnese (inclusief medische voorgeschiedenis)
- Longfunctietesten bij screening en wanneer er een vermoeden is van een
longontsteking/ILD
- ECHO/MUGA scan (voor beoordeling LVEF
- Oog onderzoek
- Procedure voor mondverzorging
- ECG
- Vitale functies (bloeddruk, hartslag, lichaamstemperatuur, ademhalingsritme
en zuurstofsaturatie)
- Lengte en gewicht meting
- ECOG performance status
- Lichamelijk onderzoek
- Bloedonderzoek
- Urineonderzoek
- Vragenlijsten
- Zwangerschapstest indien van toepassing
- AE/SAE beoordeling
- CT/MRI's van buik, borst en bekken
- CT/MRI hersenen bij screening, indien sprake is van uitzaaiingen naar de
hersenen wordt dit meerdere malen herhaald tijdens de behandel periode
- Isotopische botscan van het hele lichaam bij screening en indien klinisch
noodzakelijk
- HRCT van de borst indien er een vermoeden is van een longontsteking/ILD
- Toediening onderzoeksmiddel
- Afname biopt bij screening, wanneer er geen of niet voldoende tumorweefsel
beschikbaar is
- Afname biopt bij progressie (optioneel)
- Afname gepaarde biopt (tijdens screening en tussen C2D1 en C2D7)

De studiemedicijnen kunnen ook bijwerkingen veroorzaken. De volgende
bijwerkingen zijn gerelateerd aan het gebruik van Dato-DXd:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
- Vermoeidheid
- Misselijkheid
- Alopecia (haaruitval)
- Mucosale ontsteking (ontsteking van het slijmvlies van het
spijsverteringskanaal)
- Infusie gerelateerde reactie inclusief allergische reactie
- Bloedarmoede
- Braken
- Verminderde eetlust
- Stomatitis / Orale mucositis (ontsteking van het mondslijmvlies)
- Uitslag
- Diarree
- Droge ogen


Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
- Longproblemen (Interstitiële longziekte/pneumonitis)
- Huiduitslag maculopapulair (huiduitslag zichtbaar als platte verkleurde
plekken op de huid en kleine verheven bultjes).

De volgende ernstige bijwerkingen zijn gemeld bij het gebruik van Dato-DXd:
- Longproblemen zoals interstitiële longziekte (ILD)
- infusie-gerelateerde reacties, waaronder anafylaxie
- Oogproblemen (keratitis)
- Misselijkheid en overgeven
- onverwachte risico's: de onderzoeksmedicatie kan andere bijwerkingen hebben
die op dit moment niet bekend zijn.

Patiënten die een van de vier mogelijke chemotherapie regimes krijgen, hebben
een risico op bijwerkingen die verband houden met deze standaard chemotherapie
behandelingen.

Risico's gerelateerd aan de onderzoeksprocedures:
- Bloedafname (pijn, licht gevoel in het hoofd, tijdelijk ongemak, bloeding,
blauwe plekken, zwelling of in zeldzame gevallen een infectie, op de plaats van
een prik.
- CT/MRI: contrastkleurstof kan een allergische reactie veroorzaken en kan in
zeldzame gevallen nierbeschadiging veroorzaken. Het risico op nierbeschadiging
is groter bij mensen die uitgedroogd zijn of aan diabetes lijden.
- MUGA: milde huiduitslag, de injectieplaats kan ongemakkelijk zijn nadat de
scan is voltooid. Allergische reacties op de radioactieve tracer komen zelden
voor. Het stralingsniveau dat vrijkomt tijdens de test is laag.
- ECG: de huid waar de pleisters worden geplaatst, kan licht rood worden of
even prikken wanneer de pleisters worden verwijderd.
- Tumorbiopsie: pijn, bloeding, bloeddrukdaling, ingeklapte long
(pneumothorax), infectie, plaatselijke verspreiding van kankercellen. Hoewel
zeer zeldzaam, bestaat er een risico op ernstige complicaties en overlijden.
Anesthesie wordt vaak gebruikt voor dit type procedure en er is een risico op
complicaties door anesthesie