Een fase 2-onderzoek in meerdere centra naar autologe tumor-infiltrerende lymfocyten (LN-145) bij patiënten met gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en schriftelijke toestemming voor
het gebruik en de openbaarmaking van beschermde gezondheidsinformatie moet
gegeven zijn.
2. Op het moment van het tekenen van het toestemmings formulier 18 tot 70 jaar
oud zijn. Patiënten ouder dan 70 jaar kunnen na overleg met de Medische Monitor
toegelaten worden.
3. Histologisch of pathologisch bevestigde diagnose hebben van gemetastaseerd
stadium IV NSCLC (plaveisel-, niet-plaveiselcel-, adenocarcinoom-, grootcellige
of gemengde histologieën) zonder EGFR-, ALK- of ROS-genoomveranderingen.
4. Voldoen aan eerdere therapiecriteria:
- tumoroogst na progressie: patiënt moet de progressie van de radiografische
ziekte hebben gedocumenteerd op of na de eerstelijnstherapie, inclusief eerdere
ICI en op platina gebaseerde chemotherapie ± bevacizumab of gerichte therapie.
- pre-progressie tumoroogst:patiënt moet een resterende reseceerbare ziekte
hebben na voltooiing van de op platina gebaseerde chemotherapie-component van
gelijktijdige of opeenvolgende ICI en op platina gebaseerde chemotherapie,
voldoen aan alle geschiktheidscriteria behalve gedocumenteerde
ziekteprogressie, en van plan zijn om TIL-therapie te ontvangen na ziekte
progressie van de huidige therapie.
5. Een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben en een geschatte
levensverwachting van > 6 maanden, naar het oordeel van de Onderzoeker.
6. Cohorten 1, 2 en 4: Hebben ten minste 1 reseceerbare laesie (of
aggregaatlaesies) met een verwachte diameter van minimaal 1,5 cm voor
TIL-productie. Cohort 3: Een enkele, meetbare laesie hebben (RECIST v1.1) en/of
geen chirurgische tumorresectie kunnen ondergaan, maar wel tumoroogst kunnen
ondergaan voor TIL-generatie via beeldgeleide kernbiopsie.
Herbehandelingscohort: Voldoe aan alle hierboven vermelde tumorvereisten. Alle
cohorten: als de laesie die voor oogst in aanmerking komt zich binnen een
eerder bestraald veld bevindt, moet de laesie vóór de oogst radiografische
progressie hebben aangetoond en moet de bestraling ten minste 3 maanden
voorafgaand aan inschrijving zijn voltooid. Patiënten moeten beschikken over
een geschikt histopathologisch monster voor de volgens het protocol vereiste
testen
7. Tenminste 1 resterende meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd door RECIST
v1.1 na tumoroogst voor TIL-productie, zoals gedocumenteerd bij Screening op
tumoroogst na ziekteprogressie en bij Basislijn voor tumoroogst vóór en na
progressie
8. Vereiste hematologische parameters:
•Absoluut aantal neutrofielen >=1000/mm3.
•Hemoglobine >=8,0 g/dl.
• Aantal bloedplaatjes >=100.000/mm3
9. Een adequate orgaanfunctie hebben met de volgende laboratoriumtestwaarden:
•ALT en AST <=3 maal de bovengrens van normaal (<=3 × ULN); voor patiënten met
levermetastasen <=5 × ULN.
•Totaal bilirubine <=2 mg/dl; patiënten met het Gilbert-syndroom <=3 mg/dl.
•Geschatte creatinineklaring >=40 ml/min met behulp van de
Cockcroft-Gault-formule bij screening
10. Een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >45% hebben en een New York Heart
Association (NYHA)-klasse 1 hebben. Een cardiale stresstest is vereist voor
patiënten ouder dan 60 jaar of die een voorgeschiedenis hebben van ischemische
hartziekte, hartpijn op de borst, of klinisch significante atriale en/of
ventriculaire aritmieën; de cardiale stresstest mag geen onomkeerbare
abnormaliteit van de wandbeweging aantonen. Patiënten met een abnormale
cardiale stresstest kunnen worden geïncludeerd als zij na overleg met de
Medische Monitor een adequate ejectiefractie en cardiologische klaring hebben.
11. Een adequate longfunctie hebben.
Als een patiënt geen betrouwbare spirometrie kan uitvoeren vanwege een
abnormale anatomie van de bovenste luchtwegen, kan een looptest van 6 minuten
worden gebruikt om de longfunctie te beoordelen. Patiënten moeten in staat zijn
een afstand af te leggen die ten minste 80% bedraagt **van de voorspelde
afstand voor leeftijd en geslacht, zonder dat er op enig moment tijdens de test
aanwijzingen zijn voor hypoxie (dat wil zeggen dat de verzadiging van perifere
zuurstof [SpO2] >=90%) moet blijven.
12. De chemotherapie >=21 dagen voorafgaand aan de tumoroogst heeft
voltooid/gestopt.
13. Moet hersteld zijn van alle eerdere bijwerkingen die verband houden met de
behandeling van kanker tot graad <= 1 (volgens CTCAE v5.0). Patiënten met
onomkeerbare toxiciteit (bijv. alopecia, vitiligo) na eerdere behandelingen
tegen kanker die door de onderzoeker niet als een waarschijnlijk
veiligheidsrisico worden beschouwd, kunnen in aanmerking komen voor het
onderzoek na overleg met de Medical Monitor.
14. Patiënten die zwanger kunnen worden of patiënten met partners die zwanger
kunnen worden, moeten bereid zijn een goedgekeurde methode van zeer effectieve
anticonceptie toe te passen tijdens de behandeling en gedurende 12 maanden na
ontvangst van alle protocolgerelateerde therapieën. Goedgekeurde methoden voor
anticonceptie:
•Gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) hormonale anticonceptie
geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal, intravaginaal, transdermaal
• Hormonale anticonceptie met alleen progesteron geassocieerd met remming van
de ovulatie: oraal, injecteerbaar, implanteerbaar
•Spiraaltje
•Intra-uterien hormoonafgevend systeem
•Bilaterale tubale occlusie
•Vasectomie
•Absolute seksuele onthouding indien in lijn met de gewenste/gebruikelijke
levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld
kalender-ovulatie) is onaanvaardbaar.

1. Een voorgeschiedenis hebben van allogene orgaantransplantatie of enige vorm
van celtherapie waarbij een eerdere niet-myeloablatieve of myeloablatieve
chemotherapiebehandeling is opgetreden in de afgelopen 20 jaar. Patiënten die
opnieuw worden behandeld met LN-145 worden niet uitgesloten vanwege eerdere
NMA-LD tijdens deze studie..
2. Beschikken over bruikbare EGFR-, ALK- of ROS-drivermutaties.
3. Symptomatische onbehandelde hersenmetastasen hebben. Patiënten met
hersenmetastasen kunnen worden ingeschreven met de volgende overwegingen en
alleen na overleg met de Medische Monitor:
a. Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen die klinisch geen behandeling
nodig hebben, kunnen worden ingeschreven.
b. Patiënten met historisch behandelde hersenmetastasen (dwz de behandeling van
hersenmetastasen was >28 dagen vóór de datum van geïnformeerde toestemming
voltooid) komen in aanmerking voor inschrijving als de patiënt klinisch stabiel
is gedurende >=2 weken, er geen nieuwe of verslechterende hersenen zijn laesies
via screening magnetische resonantie beeldvorming (MRI), en de patiënt heeft
geen voortdurende behandeling met corticosteroïden nodig (>10 mg/dag prednison
of equivalent).
c.Patiënten met recent behandelde hersenmetastasen (d.w.z. de behandeling van
hersenmetastasen was <=28 dagen vóór de datum van geïnformeerde toestemming
voltooid) kunnen in aanmerking komen voor deelname als de patiënt
asymptomatisch is, klinisch stabiel gedurende >=2 weken en geen corticosteroïden
nodig heeft (>10 mg/dag prednison of gelijkwaardig)
d.Patiënten met progressieve of nieuwe hersenmetastasen die op magnetische
resonantiebeeldvorming (MRI) worden gescreend, moeten de screeningsprocedures
opschorten en een passende behandeling van hersenmetastasen krijgen. De
screening kan worden hervat na voltooiing van de behandeling van
hersenmetastasen, wanneer de patiënt asymptomatisch is, klinisch stabiel
gedurende >=2 weken en geen corticosteroïden nodig heeft (>10 mg/dag prednison
of equivalent) aan het begin van NMA-LD (dag -5). . Opmerking: Patiënten die op
enig moment na ondertekening van de ICF symptomatische hersenmetastasen
ontwikkelen totdat ze met NMA-LD beginnen, moeten voorafgaand aan NMA-LD een
passende behandeling van hersenmetastasen krijgen. Dergelijke patiënten moeten
asymptomatisch en klinisch stabiel zijn gedurende >=2 weken, en geen
corticosteroïden nodig hebben (>10 mg/dag prednison of equivalent) aan het
begin van NMA-LD (dag -5).
4. Systemische behandeling met steroïden >10 mg/dag prednison of gelijkwaardig
vereisen. Patiënten die steroïden krijgen als vervangingstherapie voor
bijnierschorsinsufficiëntie bij <=10 mg/dag prednison of equivalent zijn niet
uitgesloten.
5. Aanwijzingen hebben voor een actieve virale, bacteriële of schimmelinfectie
die voortdurende systemische behandeling of volgens de vereiste screeningtests
vereist
6. Zwanger bent of borstvoeding geeft. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen
worden, moeten bij de screening een negatieve bèta-humaan choriongonadotrofine
(β-HCG)-test ondergaan met een minimale gevoeligheid van 25 IE/L β-HCG (of
gelijkwaardig).
7. Een actieve medische aandoening(en) heeft die naar het oordeel van de
onderzoeker verhoogde risico's met zich meebrengt voor deelname aan het
onderzoek, zoals systemische infecties, stollingsstoornissen of andere actieve
ernstige medische ziekten van het cardiovasculaire, ademhalings- of
immuunsysteem.
8. Binnen 28 dagen vóór aanvang van NMA-LD een levende of verzwakte vaccinatie
hebben ontvangen.
9. enige vorm van primaire immuundeficiëntie heeft (bijv. ernstige
gecombineerde immuundeficiëntieziekte [SCID] of verworven
immuundeficiëntiesyndroom [AIDS]).
10. Een voorgeschiedenis hebben van overgevoeligheid voor een van de
bestanddelen van de onderzoeksgeneesmiddelen. LN-145 mag niet worden toegediend
aan patiënten met een bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van
de autologe TIL-productformulering, inclusief, maar niet beperkt tot, een van
de volgende:
•NMA-LD (cyclofosfamide, mesna en fludarabine)
•Proleukin®, aldesleukine, IL-2
• Antibiotica uit de aminoglycosidegroep (d.w.z. streptomycine, gentamicine).
Deze patiënten kunnen in aanmerking komen als de huidige overgevoeligheid is
uitgesloten.
•Elke component van de TIL-productformulering, inclusief dimethylsulfoxide
(DMSO), menselijk serumalbumine (HSA), IL-2 of dextran-40
11. In de voorafgaande drie jaar nog een primaire maligniteit hebben gehad
(behalve maligniteiten die geen behandeling behoeven of >1 jaar geleden
curatief zijn behandeld en naar het oordeel van de onderzoeker geen significant
risico op herhaling vormen, inclusief, maar niet beperkt tot: in situ carcinoom
van de baarmoederhals; huidkanker in een vroeg stadium, inclusief niet-melanoom
huidkanker; ductaal carcinoom in situ (DCIS) of lobulair carcinoom in situ
(LCIS) van de borst; prostaatkanker met een Gleason-score <=6; of oppervlakkige
blaaskanker).
12. Deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct
binnen 21 dagen vóór inschrijving, met uitzondering van in onderzoek
geprogrammeerde geprogrammeerde celdood-1 (PD-1)/PD-L1-remmers of
tyrosinekinaseremmers (TKI*s), die mogen worden voortgezet tot 7 dagen vóór
aanvang van NMA-LD
13. Een aandoening of kenmerk hebben (bijvoorbeeld een bekende psychiatrische
diagnose/symptomen, alcoholmisbruik of middelenmisbruik) die, naar de mening
van de onderzoeker, de evaluatie of interpretatie van de onderzoeksbehandeling,
de patiëntveiligheid of de onderzoeksresultaten zou kunnen verstoren