De glutamaat/GABA balans als nieuw therapeutisch target voor behandeling van psychotische en cognitieve symptomen in 22q11.2 deletie syndroom.

Het 22q11.2-deletiesyndroom is een genetische aandoening die wordt veroorzaakt
door een microdeletie op de lange arm van chromosoom 22 en wordt in verband
gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van verschillende
psychiatrische stoornissen, waaronder psychotische stoornissen en cognitieve
stoornissen. Zowel idiopathische psychose als 22q11DS zijn geassocieerd met
cognitieve achteruitgang, die sterker is bij de 22q11.2DS-patiënten die
psychose ontwikkelen. Patiënten met 22q11DS en co-morbide psychose zijn minder
gevoelig voor de therapeutische effecten verschillende dopamine-gerichte
antipsychotica maar juist gevoeliger voor de mogelijke bijwerkingen. Daarom is
er een sterke behoefte aan nieuwe therapieën gericht op andere
neurotransmitters om psychotische en cognitieve symptomen en ziektelast bij
deze patiënten te verminderen. Kandidaat-neurotransmitters zijn glutamaat en γ-
aminoboterzuur (GABA). De rol van beide neurotransmitters bij psychose wordt in
toenemende mate erkend en bestudeerd. Veranderde glutamaat- en GABA-transmissie
in 22q11DS kan worden veroorzaakt door verminderde proline dehydrogenase
(PRODH) (ook bekend als proline oxidase) enzymactiviteit als gevolg van
haploinsufficiëntie van het PRODH-gen. PRODH is belangrijk voor het afbreken
van proline. Proline wordt omgezet in glutamaat en werkt als een co-agonist op
de glutamaterge NMDA-receptor. Een verminderde activiteit van het PRODH-enzym
kan dus leiden tot verhoogde prolinespiegels en vervolgens tot een verhoogde
activering van de NMDA-receptor en overmatige afgifte van glutamaat. Er zijn
inderdaad verhoogde prolinespiegels gerapporteerd in 22q11DS. Bovendien vond
onze onderzoeksgroep in een eerdere studie hyperprolinemie bij 31,3% van de
22q11DS-patiënten. Hoewel hyperprolinemie een risicofactor is voor psychotische
stoornissen, is een verband aan tussen hyperprolinemie en prolinespiegels en
hersen glutamaat concentraties niet direct in-vivo bestudeerd. Preklinische
studies toonden echter veranderde glutamaat- en GABA-niveaus aan in
PRODH-knock-outmuizen. Daarom kan worden verondersteld dat het moduleren van de
glutamaat / GABA-balans de cognitieve en psychotische symptomen in 22q11DS zal
verbeteren, wat wordt ondersteund door onze recente pilot data.

Het doel primaire doel van deze studie is om de effecten van behandeling met
riluzol op de glutamaat/GABA balans in de hersenen te onderzoeken. Het
secundaire doel van deze studie is om de werkzaamheid van riluzol te
onderzoeken voor de behandeling van psychotische symptomen en cognitieve
stoornissen bij 22q11.2DS-patiënten. Op deze manier krijgen we meer inzicht in
de neurobiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan deze symptomen.

Partieel blind cross-over-onderzoek met fixed-order bij 22q11.2DS-patiënten.

Alle proefpersonen ondergaan twee interventie perioden van 8 weken, één keer met placebo en één keer met 100 mg. riluzol dagelijks (50 mg tweemaal daags).

De last en risico's die aan deze studie zijn verbonden, zijn matig. Patiënten
ondergaan twee interventie perioden van 8 weken, één keer met placebo en één
keer met riluzol. Riluzole is een in Nederland geregistreerd geneesmiddel voor
amyotrofische laterale sclerose (ALS). Mogelijke bijwerkingen zijn onder andere
vermoeidheid, misselijkheid, hoofdpijn. Deze bijwerkingen worden als mild
gezien en zijn van voorbijgaande aard als deze zich voordoen. Er kunnen ook
ernstigere bijwerkingen optreden zoals neutropenie, symptomen van hepatitis
(geelzucht, donkere urine), ademhalingsklachten en pancreatis. Indien
deelnemers klachten krijgen passend bij een van deze aandoeningen zal het
klinische protocol gevolgd worden en behandeling met riluzol worden gestopt
indien nodig. Patiënten worden vooraf gescreend op contra-indicaties (abnormale
leverfunctietesten en zwangerschap). Proefpersonen zullen twee keer naar
Scannexus in Maastricht moeten komen en een MRI-scan ondergaan. Bovendien wordt
aan het einde van beide interventie perioden bloed afgenomen om de leverfunctie
en de plasmaspiegels van riluzol te bepalen. Mogelijke nadelen van de
MRI-scanner voor de deelnemer zijn I) hard geluid, II) duizeligheid en III)
metaalsmaak in de mond. Deze mogelijke effecten van de MRI-scan worden als mild
en van voorbijgaande aard beschouwd. Bovendien kunnen naar aanleiding van de
psychiatrische vragenlijsten en cognitieve batterij afwijkingen worden
gevonden. Als er een afwijking wordt geconstateerd, zullen we de huisarts van
de deelnemers hiervan op de hoogte stellen. De studie is groepsgebonden; het is
alleen mogelijk om de werkzaamheid van riluzol op psychotische en cognitieve
symptomen in 22q11.2DS in deze specifieke populatie te onderzoeken.