Standaarddosering alectinib versus Therapeutische Medicatie Monitoring gebaseerd alectinib dosering, De Adapt Alec studie

Alectinib is een goed werkend en geregistreerd medicijn voor patiënten met ALK
positief uitgezaaid longkanker. Er is gebleken dat bij 1 op de 3 behandelde
patiënten de dosering in het bloed te laag is en dat die patiënten gemiddeld
minder lang overleven. We verwachten dat de groep patiënten die een ophoging
van de dosering krijgen op basis van een bloedspiegelbepaling langer zullen
overleven door de behandeling. Dat weten we niet zeker en daarom vergelijken we
dat met de standaarddosering alectinib.

Momenteel zijn meer dan 40% van alle recentelijk goedgekeurde oncolytica orale
middelen. Vergeleken met de meer traditionele intraveneuze therapieën zijn deze
orale middelen minder invasief en patiëntvriendelijker. Aan de andere kant kan
door thuis toediening de therapietrouw van de patiënt in het gedrang komen. Ten
tweede maakt de orale toedieningsroute deze middelen vatbaarder voor
geneesmiddel-geneesmiddel- en geneesmiddel-voedselinteracties, die beide
resulteren in een suboptimale geneesmiddelblootstelling, met 30% en 70% van de
gewenste blootstellingsdoelen voor geneesmiddelen. Met name overdosering
veroorzaakt onnodige en te voorkomen bijwerkingen, terwijl onderdosering
resulteert in verminderde effecten en tumorgroei.
Bij longkankerpatiënten is aangetoond dat de behandeling met EGFR-TKI wordt
beïnvloed door b.v. lichaamsgewicht en nierinsufficiëntie. Aanpassing van de
EGFR-TKI-dosis zou kunnen helpen om ernstige bijwerkingen te voorkomen en de
uitkomst van de behandeling te verbeteren. Voor ALK-TKI is dit nog niet groots
onderzocht.
Ondanks de relatief korte behandelperiode van gemiddeld een jaar en de ernst
van de ziekte heeft nog steeds 20% van de longkankerpatiënten een suboptimale
therapietrouw. Dit kan mede verklaren waarom de overleving van patiënten met
gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom ( NSCLC) in de dagelijkse
praktijk bijna een kwart korter is dan voor patiënten die in klinische
onderzoeken zijn opgenomen. Therapietrouw is de meest aanpasbare risicofactor
die de behandelresultaten omvat, maar is moeilijk te meten en tot dusver zijn
er in geen enkele studies objectieve methoden toegepast. Objectieve gegevens
over therapietrouw op de lange termijn kunnen het zelfmanagement van patiënten
in de poliklinische setting ondersteunen, betere klinische besluitvorming door
artsen mogelijk maken en informeren over therapeutische medicijnbewaking (TDM)
-doelen (verhoging of verlaging van de dosis).
Alectinib wordt als standaardzorg gebruikt in eerste- en
tweedelijnsinstellingen bij ALK-positieve gevorderde longkanker. Groenland et
al. vond in een blootstelling-responsanalyse van alectinib een mediane
alectinib Cmin van 517 ng / ml (bereik: 141-1944 ng / ml), met een
interindividuele variabiliteit van 57%. In totaal had 37% van de patiënten een
mediane Cmin <435 ng / ml. De mediane PFS was 12,8 maanden vs. niet geschat
(95% BI: 19,8 maanden - niet geschat) voor patiënten met Cmin respectievelijk
lager of hoger dan 435 ng / ml (p = 0,04, log-rank) (Figuur 1). Multivariabele
analyse gecorrigeerd voor WHO-prestatiestatus en eerdere behandeling met
ALK-remmer (s) resulteerde in een hazard ratio van 4,29 (95% BI: 1,33-13,90, p
= 0,015) in het voordeel van patiënten met een hogere blootstelling aan
geneesmiddelen. Daarom dienen patiënten een alectinib Cmin >= 435 ng / ml te
hebben, die kan worden vastgesteld door therapeutische medicamenteuze
monitoring (d.w.z. aanpassing van de dosis op basis van gemeten
geneesmiddelconcentraties). Alles bij elkaar genomen veronderstellen we dat de
PFS met meer dan 10 maanden zal toenemen, waarbij therapeutische
geneesmiddelmonitoring (TDM) wordt vergeleken met het verhogen van de dosis
alectinib als de Cmin-drempel van 435 ng / ml niet wordt bereikt en met een
vaste dosering van alectinib.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506886-76-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De werking en veiligheid van het medicijn alectinib vergelijken we met de
werking en veiligheid van alectinib in een aangepaste dosering na
bloedspiegelcontrole. Alectinib wordt standaard gebruikt voor de behandeling
van ALK positief longkanker.

Deze studie zal een prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie zijn
waarin standaardbehandeling met ALK-remmer alectinib wordt vergeleken met de
subgroep met dosisaanpassing van alectinib op basis van therapeutische
geneesmiddelmonitoring. Patiënten zullen worden gestratificeerd op basis van
eerdere behandeling met andere ALK-remmers en op basis van hersenmetastasen. De
subgroep van patiënten met een alectinib Cmin onder de drempelwaarde van <435
ng / ml op een bepaald tijdstip tijdens de behandeling in het TDM-geleide
doseringscohort versus het standaard vaste doseringscohort zal worden
vergeleken in de uiteindelijke vergelijking van overleving (mPFS). We
verwachten dat 196 patiënten geïncludeerd moeten worden, dat de duur van de
inclusie ongeveer 4 jaar zal duren en dat een follow-up van12 maanden nodig is.

De ene groep (arm A) krijgt standaarddosis alectinib (600 mg tweemaal daags) en de andere groep krijgt alectinib aangepast op basis van TDM (arm B; dosisaanpassingen op basis van blootstelling aan geneesmiddelen in geval van beperkte toxiciteit)

In beide behandelgroepen worden plasmamonsters op verschillende tijdstippen
afgenomen (elke 8 weken tijdens het 1e jaar en elke 12 weken vanaf het 2e
jaar). Deze bloedafname is in combinatie met standaard bloedafnames voor het
bewaken van de orgaanfunctie (bijv. Lever- en niertesten). Voor de
interventiegroep zijn de TDM-resultaten binnen 1-2 weken beschikbaar en worden
ze gebruikt om de dosering van alectinib aan te passen. We verwachten dat deze
interventie zal resulteren in langdurige mPFS. Voor de vaste doseringsgroep
worden de alectinibspiegels geblindeerd.