Snel en vroeg ziekteverwekkers opsporen in uitgeademde lucht, bij kinderen en volwassenen met Cystic Fibrosis, tijdens routine controle en exacerbatie.

Cystic fibrosis (CF) is een autosomaal recessieve aandoening die voorkomt bij 1
in 4.800 pasgeborenen. In Nederlands zijn er ongeveer 1.600 patiënten en rond
de 30 nieuwe gevallen worden elk jaar gediagnosticeerd. Het onderliggende
defect is een mutatie in het CFTR gen (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator). Dit eiwit, een chloride kanaal, is nodig voor chloride
en water transport over het apicale membraan van het luchtwegepitheel.
Patiënten met CF hebben erg taai secreet leidend tot exocriene pancreas
dysfunctie en frequente luchtweginfecties leidend tot bronchiëctasiën. Door het
taaie secreet in de luchtwegen worden CF patiënten vroeg in het leven
gekoloniseerd met pathogene bacteriën zoals Haemophilus influenzae,
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa en Burkholderia cepacia. Infectie
met deze bacteriën veroorzaakt pulmonale exacerbaties (*longaanvallen*) waarbij
patiënten progressief hoesten en benauwd zijn. In de routine follow-up van CF
patiënten wordt bacteriële kolonisatie van hun luchtwegen gemonitord door het
frequent afnemen van sputum of een aanhoestwat voor bacteriële kweek.
Empirische keuze van antibiotica tijdens een exacerbatie wordt (deels)
gebaseerd op de resultaten van deze kweken. Echter deze kweken representeren
niet per se de aanwezigheid van pathogenen bacteriën in de lagere luchtwegen.
Met name kolonisatie of infectie met Pseudomonas aeruginosa is hierin nog apart
te noemen aangezien dit gepaard gaat met versnelde achteruitgang van
longfunctie, frequente exacerbaties, en een slechtere prognose. Volgens de
huidige richtlijnen inzake de behandeling van CF wordt een eerste kolonisatie
met Pseudomonas behandeld met orale, inhalatie (en soms intraveneuze)
antibiotica teneinde eradicatie te bereiken. De Modular Breath Sampler (MBS) is
een twee-weg-non-rebreathing adem sampler ontworpen om uitgeademde aerosolen te
vangen in een vloeistof. Deze vloeistof kan geanalyseerd worden middels
polymerase chain reaction (PCR) technieken om de gebruikelijke, eerder genoemde
pathogene bacteriën te detecteren. De luchtweerstand tijdens normaal ademen
door het apparaat is minimaal. Er werd reeds een eerste proof-of-concept studie
verricht onder 24 kinderen met CF, gemiddelde leeftijd 11 jaar oud, totaal 39
samples. MBS resultaten werden gecorreleerd aan simultaan afgenomen materiaal
voor microbiologische diagnostiek (sputum of aanhoestwat) als *gouden
standaard*. De resultaten hiervan geven zeker aanleiding tot verder onderzoek:
Voor Pseudomonas aeruginosa werden géén positieve kweken maar wel 20 positieve
MBS samples gevonden. In 80% van de gevallen betrof dit kinderen die voor en/of
na de MBS meting wel een positieve kweek voor Pseudomonas hadden. Dit
suggereert dat de MBS een klinisch relevante rol zou kunnen spelen bij de
vroegdetectie van Pseudomonas in de luchtwegen bij CF als patiëntvriendelijke
methode. In een korte, niet gevalideerde vragenlijst, gaf het merendeel van de
patiënten aan de MBS meting makkelijk te vinden en geschikt om thuis uit te
voeren. In 74% van de metingen vonden kinderen de MBS minder belastend dan de
kweek, in 23% neutraal en in 3% meer belastend. In deze eerste studie werden
relatief oudere CF patiënten geïncludeerd en slechts 5 patiënten met een
exacerbatie. In de vervolgstudie willen wij daarom ook meer jongere kinderen
onderzoeken en meer kinderen met CF exacerbaties. Deze onderzoeken willen wij
combineren met de VOC afname om naar de samenstelling van de lucht te kijken en
de MLF en bloedafname, om een totaal plaatje te krijgen van de aanwezigheid of
antistoffen tegen pseudomonas aeroginosa.

In dit onderzoek bekijken we of de ziekteverwekkers gemeten in de 2 soorten
ademluchttest, overeenkomen met de bevindingen binnen de huidige diagnostiek,
of dat deze zelfs eerder (of mogelijk beter) met name Pseudomonas aeroginosa
meten of andere infecties, in jonge patiënten met CF.

Naast het willen detecteren van Pseudomonas aeroginosa, willen wij de
resultaten van twee uitgeademde lucht methodes vergelijken met de huidige
diagnostische uitslagen. Dit zijn de kweken (denk aan sputumkweek of
aanhoestwat) en de bloed uitslag. Daarnaast zullen wij uitgebreid de meerwaarde
van innovatieve diagnostiek analyseren zoals uitgeademde lucht of een neusstrip
die antistoffen meet (de MLF), binnen het kader van vroeg detectie (dus het
vroeg vangen) van Pseudomonas aeroginosa in (jonge) patiënten met CF.

Wij zullen 2 groepen zien om deze vraag te beantwoorden:
- deelnemers met CF (105 personen bij voorkeur onder de 18 jaar)
- deelnemers zonder CF die een electieve BAL ondergaan (20 personen bij
voorkeur onder de 18 jaar).

Dit is een exploratieve multicenter cross-sectionele prospectieve
onderzoeksstudie, onder jonge patiënten met CF die worden gezien in het
Radboudumc, het MUMC+ of een ander CF centrum, tijdens routine check-up en
tijdens exacerbaties in de periode november 2021 tot en met december van 2022.
Een groep astma patiënten zal als controle groep ademlucht samples afnemen.

The burden associated with participation, will be 30 minutes that are asked
from the patient. In these 30 minutes, additional information will be given,
Informed Consent will be signed and two different breath samples will be
collected. There will also be a mucosal lining fluid (MLF nose strip) sample
collected and an additional blood sample will be collected during regular
labwork (therefore not forming a higher risk for complications, compared to the
regular check-up that is taking place). In the past, the MBS and VOC samples
have been considered *not WMO mandatory* by the MREC.
There are no extra risks for the study participant. All the samples that are
needed, will be collected just once and it will all be on the same day. No
additional physical examination will be needed.
Most patients with CF will develop Pseudomonas aeruginosa colonization /
infection during childhood or early adulthood. Therefore the young CF patients
form a unique population and this study cannot be performed in adults only.

The control group will only participate in the breath sampling. This visit will
be shorter: about 20 minutes.