Een studie om de effecten van herhaalde lage doseringen van psilocybine en ketamine op cognitieve en emotionele disfuncties bij de ziekte van Parkinson te onderzoeken en het werkingsmechanisme ervan te begrijpen.

De ziekte van Parkinson is een neurodegeneratieve aandoening met een geschatte
prevalentie van 2-3% in de bevolking ouder dan 65 jaar. De behandeling is
symptomatisch en gericht op motorische symptomen, terwijl patiënten ook lijden
aan niet-motorische symptomen, waaronder cognitieve en emotionele problemen.
Het is aangetoond dat de emotionele toestand de kwaliteit van leven negatief
beïnvloedt en dat de niveaus van stress de motorische symptomen beïnvloeden. De
behoefte aan alternatieve geneesmiddelen met minder bijwerkingen, die ook de
emotionele en cognitieve processen kunnen verbeteren, is duidelijk.
Van ketamine en psychedelica, waarvan eerder is aangetoond dat ze het
geestelijk welzijn en de stemming verbeteren, is ook aangetoond dat ze het
immuunsysteem positief beïnvloeden en de neuroplasticiteit, het vermogen van
het brein om nieuwe neurale verbindingen en neuronen te vormen, versterken. In
diermodellen voor de ziekte van Parkinson (PD) is aangetoond dat een verbeterde
neuroplasticiteit (BDNF) de overleving van dopaminerge neuronen helpt, wat
resulteert in een verbeterde dopaminerge neurotransmissie en motorische
prestaties.
Recentelijk hebben we aangetoond dat een lage dosis van de psychedelicum LSD
het BDNF-niveau verhoogt tot 6 uur na toediening. Naast een verhoogde
neuroplasticiteit, verhoogde een lage dosis LSD ook de positieve stemming,
verbeterde connectiviteit in de hersengebieden die betrokken zijn bij de
emotionele verwerking, en verbeterde aandachtsprestaties. Ketamine heeft
aangetoond een snel antidepressivum effect te hebben in patienten met
depressie. Een verhoging van BDNF wordt hierbij gesuggereerd ten grondslag te
liggen aan de positieve effecten van psilocybine en ketamine.
Lage doses van psilocybine en ketamine worden daarom voorgesteld om cognitieve
en emotionele stoornissen bij patiënten met de ziekte van Parkinson te
verlichten.

Het primaire doel is het onderzoeken van de effecten van herhaalde lage doses
psilocybine en ketamine op stemming (zelf-evaluatie).
Secundaire doelstellingen zijn het onderzoeken van de effecten van herhaalde
lage doses psilocybine en ketamine op [1] welzijn, [2] emotionele en cognitieve
aandacht (computertaken), [3] biologische markers van neuroplasticiteit, [4]
cognitieve prestatiemetingen van het geheugen en het uitvoerend functioneren
(computertaken), waarvan bekend is dat ze aangetast zijn bij de ziekte van
Parkinson, [5] de regulatie van emoties [6] Parkinsonsymptomen, en [7]
biologische markers van welzijn (microbioom, immuunsysteem, cortisol).
Een tertiaire doelstelling omvat het onderzoek naar het effect van herhaalde
lage doses psilocybine en ketamine op de endocannabinoïdeconcentraties in
bloedmonsters.

De studieopzet is dubbelblind, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerde
cross-over, met drie behandelingscondities. De behandelingen zijn placebo,
psilocybine (5 mg), en ketamine (35 mg) drie keer toegediend, met één dag
tussen elke dosis. Er zijn zes mogelijke behandelingsvolgordes, en de
deelnemers worden willekeurig toegewezen aan een van deze orders. De deelnemers
worden beoordeeld op hun cognitieve en emotionele vaardigheden op de eerste en
derde doseringsdag van elke experimentele conditie. Zij worden voor en na de
dosering beoordeeld op een nulmeting en een 'acute' behandelingseffectmeting.
Op de dosisloze dagen wordt hen gevraagd om hun dagboek in te vullen. Tussen
deexperimentele scondities zit er een dosis-vrije periode van een week.

Psilocybine is een serotonine 2A-receptor-agonist. Ketamine is een glutamaat receptor (NMDA) antagonist. Effecten zullen ongeveer tot 4 uur na inname aanhouden. Deelnemers zullen 3 lage doses van psilocybine (5 mg), 3 lage doses van ketamine (35 mg) 3 doses placebo ontvangen.

De patiënten worden minimaal zeven weken ingeschreven. In deze periode
ondergaan ze een medische screening (er wordt bloed en urine afgenomen), een
training (kennismaking met procedures, taken en vragenlijsten) en drie
behandelperiodes (psilocybine, ketamine, placebo). Tijdens een
behandelingsperiode krijgen ze drie doses, met één dag tussen de behandelingen.
Op de eerste testdag van elke conditie worden vijf bloedmonsters genomen.
Bloedmonsters zullen dienen om markers van de immuunfunctie, neuroplasticiteit,
cortisol en endocannabinoïde niveaus te bepalen. Vragenlijsten en tests ter
beoordeling van de stemming en de cognitieve functies zullen gedurende de dag
worden aangeboden.
Potentiële ongemakken zullen worden gekoppeld aan de bloedafname, en de
toediening van placebo, in het geval dat lage doses psilocybine en ketamine hun
emotionele en cognitieve prestaties verhogen, wat niet zal worden ervaren in de
periode dat ze een placebo krijgen. Ook zal standaardmedicatie voor de ziekte
van Parkinson gedurende 7 weken worden uitgesteld terwijl men aan de studie
deelneemt, dit kan worden beschouwd als een nadeel voor patiënten die deze
medicatie willen nemen en er baat bij zouden ondervinden.