Een gerandomiseerde prospectieve klinische studie waarbij OsteoActivator-P gecoate membranen worden vergeleken met Collageen Membraan-P ongecoat voor versneld lokaal behoud van het alveolaire bot.

Geleide botregeneratie (GBR) wordt bereikt door een collageen barrière membraan
(bijvoorbeeld verkregen uit het pericardium van varkens) op een botdefect te
plaatsen. GBR is een chirurgische procedure waarbij gebruik wordt gemaakt van
barrière membranen met of zonder botvulmiddel en / of botvervangers en wordt
veel toegepast voor therapieën voor tandheelkundige implantaten. In het
algemeen wordt botregeneratie door GBR uitgevoerd met behulp van
CE-gecertificeerde collageenmembranen en is afhankelijk van de migratie van
pluripotente en osteogene cellen (bijv. osteoblasten afgeleid van het
periosteum en / of aangrenzend bot en / of beenmerg) naar de botdefectlocatie
en uitsluiting van cellen die botvorming belemmeren (bijv. epitheelcellen en
fibroblasten). Om de regeneratie van een botdefect te bewerkstelligen, moet de
snelheid van osteogenese die zich naar binnen toe uitstrekt vanaf de
aangrenzende bot randen groter zijn dan de snelheid van fibrogenese die naar
binnen groeit vanuit het omringende zachte weefsel. Na GBR-procedures volgt
botregeneratie een specifieke reeks gebeurtenissen. Binnen de eerste 24 uur na
een bottransplantatie wordt de ruimte van het transplantaatmateriaal / de
gecreëerde barrière gevuld met het bloedstolsel dat groeifactoren (bijv. Van
bloedplaatjes afgeleide groeifactor) en cytokinen (bijv. IL-8) afgeeft om
neutrofielen en macrofagen aan te trekken. Het stolsel wordt geabsorbeerd en
vervangen door granulatieweefsel dat rijk is aan nieuwgevormde bloedvaten. Door
deze bloedvaten kunnen voedingsstoffen en mesenchymale stamcellen die in staat
zijn tot osteogene differentiatie worden getransporteerd en bijdragen aan de
vorming van osteoïden. Mineralisatie van osteoïde vormt geweven bot, dat later
dient als sjabloon voor het aanbrengen van lamellair bot. Deze transformatie
van primair sponswerk zou uiteindelijk zowel compact als reticulair bot vormen
met volwassen beenmerg. Deze gebeurtenissen vinden plaats 3 tot 4 maanden na de
operatie.
Een pericardiaal collageen membraan biedt de optimale conditie voor GBR door
tegelijkertijd de ingroei van epitheelcellen te beperken en de vorming van een
bloedstolsel te vergemakkelijken (door bloeding op de plaats). Dit biedt de
optimale omstandigheden voor mesenchymale cellen om zich te differentiëren tot
actieve osteoblastcellen vanwege de barrièrefunctie van het membraan. Het
belangrijkste werkingsmechanisme van een collageen membraan is daarom een
barrièremembraan dat afschermt tegen de ingroei van epitheelcellen vanuit de
omgeving van de breuk en dat op mechanische wijze de nieuwe structuren
vasthoudt en geleidt die zich zullen differentiëren tot een nieuw bot. In
tegenstelling tot zogenaamd microfibrillair collageen, dat een gedeeltelijk in
water onoplosbaar zuur/zout is van gezuiverd corium collageen van varkens en in
staat is om de aggregatie van bloedplaatjes direct te activeren (Sundaram &
Keenan, 2010), is er geen interactie tussen het (pericardiale)
collageenmembraan en de bloedplaatjes beschreven in de literatuur. Als zodanig
is er geen indicatie dat er een farmacologisch proces wordt geïnitieerd door
het membraan. Ook zijn er in de literatuur geen immunologische of metabolische
acties toegeschreven aan een (pericardiaal) collageenmembraan (Elgali, et al.,
2017) (Lee & Kim, 2014) (Stoecklin-Wasmer, et al., 2013) (Dimitriou, et al.,
2012) (Bunyaratavej & Wang, 2001) (Schwartzmann, 2000) (Wang & Carroll, 2000).
Collageen membranen voor GBR worden veel gebruikt op het gebied van parodontale
botregeneratie, niet alleen voor reconstructieve chirurgie maar vooral om een
voldoende hoeveelheid bot te creëren om osteo-integratie van tandheelkundige
implantaten mogelijk te maken, vaak in combinatie met bottransplantaten of
bottransplantaatvervangers. Na het trekken van tanden wordt de genezing van
extractieholte verstoord als gevolg van een verhoogde resorptie van bot. Het
toepassen van het GBR-principe in alveolaire extractieholte resulteerde in
significant minder verticaal en horizontaal botverlies in vergelijking met
controleplaatsen van niet-verbeterde extractieholtes (Iasella et al., 2003;
Lekovic et al., 1998). Collageen membranen worden ook toegepast voor vergroting
van de alveolaire rand als de hoeveelheid bot onvoldoende is voor plaatsing van
het implantaat. Augmentatie door GBR kan worden toegepast voordat het
implantaat wordt geplaatst, waardoor voldoende stabiel bot wordt gecreëerd voor
de implantaatintegratie, of op het moment van implantaatplaatsing. Beide
benaderingen resulteerden in succesvolle augmentatie en verhoogde
slagingspercentages van implantaatplaatsing op niet-augmented sites (Parodi et
al., 1998; Von Arx et al., 2006; Chiapasco en Zaniboni, 2009). GBR wordt ook
gebruikt om andere gebitsafwijkingen te behandelen, zoals bijv bot defecten.
Als gevolg hiervan zijn collageen membranen de standaardzorg geworden bij de
reconstructie van dentale defecten.
Er zijn pogingen gedaan om botvorming te versnellen bij de behandeling van
parodontaal bot door de toepassing van groeifactoren, hetzij rechtstreeks
aangebracht, hetzij belast op membranen of bottransplantaatvervanger (Gothard
et al., 2014; Carreira et al., 2014). Deze groeifactoren omvatten recombinant
humaan bot morfogenetisch proteïne 2 (rhBMP-2), rhBMP-7, recombinant humane
groei differentiatiefactor 5 (rhGDF-5) en recombinant humaan
bloedplaatjes-afgeleide groeifactor-BB (rhPDGF-BB) en zijn getest in een aantal
tandheelkundige procedures, waaronder alveolaire reconstructie,
sinusvergroting, tandextractie, holte-genezing, implantaatgeleide
botregeneratie en parodontaal botherstel (Gothard et al., 2014; Carreira et
al., 2014). Ondanks het grote aantal uitgevoerde onderzoeken is er geen
consensus bereikt over de klinische werkzaamheid van groeifactoren bij
orofaciale botregeneratie. Een systemische review door Li et al. (2019) die dit
probleem aanpakken, geven aan dat alle toepassingen van rhBMP-2 onvoldoende
zijn om de genezing van tandextractie, holte, sinusvergroting of reconstructie
van alveolaire spleten te bevorderen, zoals getest in gerandomiseerde klinische
onderzoeken. Slechts een marginaal effect van rhPDGF-BB werd gesuggereerd voor
genezing van tandextractie-holtes (een niet-significante toename van 2,16% van
de vorming van nieuw bot) (Geurs et al., 2014, Ntounis et al., 2015).
In deze context is Osteo-Pharma van plan om de toepassing van met
OsteoActivator gecoate pericardiale membranen voor periodontale botregeneratie
klinisch te evalueren. OsteoActivator-coating bestaat uit aanvullende
hoeveelheden testosteron en alendronaat ingekapseld in PLGA. Beide verbindingen
zijn uitgebreid klinisch getest en goedgekeurd door de EMA en FDA voor
verschillende toepassingen. Er moet worden vermeld dat het gebruik van
OsteoActivator-P-membranen niet zal resulteren in enige systemische
blootstelling aan testosteron of alendronaat vanwege het gebruik van
aanvullende hoeveelheden van deze verbindingen. Testosteron activeert
botvormende osteoblastcellen, terwijl alendronaat bot resorberende
osteoclastcellen remt, wat resulteert in een netto-effect van botgroei en
daardoor het proces van GBR verbetert.
Het niet-klinische pakket voor OsteoActivator-P omvat farmacodynamische studies
ter ondersteuning van proof-of-concept en lokale tolerantie, en
biocompatibiliteitsstudies met het pericardiale membraan van varkens.
Informatie over farmacokinetische kenmerken en het (systemische)
veiligheidsprofiel van hulpstoffen testosteron en alendronaat is gebaseerd op
gepubliceerde gegevens en is opgenomen in de relevante secties van de
Investigator Brochure. Informatie over de veiligheid van PLGA toegepast als
drager voor de hulpstoffen is eveneens gebaseerd op gepubliceerde gegevens.

Collageen barrière membranen worden veel gebruikt voor het behandelen van
dentale kaak defecten. Zodra een extractie holte is gevuld met een bot
vulmiddel en bedekt met een collageen membraan, wordt geleide botregeneratie
(GBR) waargenomen vanwege de barrièrefunctie van het membraan, waardoor
implantatie na een bepaalde tijdsperiode mogelijk is. Door de toevoeging van
een PLGA-coating die ondersteunende hoeveelheden alendronaat en testosteron
bevat wordt botvorming gestimuleerd, wat naar verwachting de GBR verder zal
versnellen, waardoor implantaten op een eerder tijdstip kunnen worden
geplaatst.

Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie.

In deze studie worden chirurgie en plaatsing van een collageen membraan als standaardzorg beschouwd. Alle proefpersonen krijgen standaardzorg. In de context van deze studie wordt de toepassing van een collageen membraan, al dan niet gecoat (experimenteel) of niet-gecoat (controle), als een interventie beschouwd.

Momenteel zijn er, op basis van de beschikbare gegevens en de gedefinieerde
controlemaatregelen, geen risico's onaanvaardbaar bevonden in de context van
een eerste klinische proef bij mensen. Op basis van de gegevens beschreven in
het IB wordt geconcludeerd dat (i) er geen nadelige effecten werden waargenomen
in het biocompatibiliteitsonderzoek, (ii) het risico op klinisch relevante
farmacokinetische geneesmiddelinteracties als verwaarloosbaar wordt geschat,
(iii) preklinische onderzoeken geen nadelige effecten aan het licht brachten
zoals aangetoond door gedetailleerde histologie en (iv) het risico van nadelige
systemische effecten gerelateerd aan de hulpstoffen wordt als minimaal
ingeschat onder de voorgestelde omstandigheden voor klinisch gebruik.
OsteoActivator-P is potentieel gunstig voor het behoud van kaakbot en wordt
niet in verband gebracht met enige specifieke veiligheidsproblemen onder de
voorgestelde voorwaarden voor klinisch gebruik. Aangezien een snellere
botregeneratie bij een gebitsafwijking ervoor zou zorgen dat patiënten in een
eerder stadium een **implantaat kunnen krijgen, heeft het als bijkomend
uiteindelijk voordeel dat een versnelde genezing gepaard gaat met een snellere
hervatting van andere dagelijkse en vrijetijdsactiviteiten, met de duidelijke
voordelen voor de kwaliteit van leven.
Het is belangrijk op te merken dat alle controlemaatregelen voor de batch van
klinische proeven zijn gevalideerd. De tests zijn uitgevoerd en zijn
geverifieerd en effectief bevonden voor het vrijgeven van producten.