Een open-label 8-weken proof-of-concept studie met thymosine-α1 (thymalfasin) in de behandeling van primaire antistof deficientie (PAD) geassocieerde stemmingsstoornissen (TIDAM).

Primaire antistof deficientie (PAD) is een overkoepelende diagnose waaronder
verschillende primaire immuundeficienties vallen, die allen gekenmerkt worden
door een kwantitatieve en/of kwalitatieve stoornis in antistof productie
{Quinti, 2016 #1}. Common variable immune deficiency (CVID) is de meest
voorkomende symptomatische PAD in volwassenen {Geha, 2007 #2}.
Het klinisch beeld van CVID is zeer heterogeen en wordt onder andere gekenmerkt
door infecties, auto-immuun complicaties, granulomateuze en inflammatoire
ziekte en maligniteiten {Chapel, 2008 #3;Verma, 2015 #4}. De huidige
behandelopties bestaan uit (profylactisch) antibiotica, immuunglobuline
suppletie therapie en immuunmodulerende behandeling (immuunsuppressiva)
{Bonilla, 2016 #5;Hoernes, 2011 #7;Kuruvilla, 2013 #6}.
Hoewel beperkt nader onderzocht, is wel bekend dat patiënten met CVID een hoger
risico hebben op ontwikkeling van depressieve en/of angststoornissen. In een
cohort van 96 patiënten met CVID, bleek tot een derde van deze patiënten een
risico te lopen op ontwikkelen van depressie of angststoornissen {Hajjar, 2017
#9}. In een recent onderzoek onder meer dan 2500 patienten met een PAD in de
Verenigde Staten werd depressie ook vaker gerapporteerd dan in de gezonde
bevolking {Hajjar, 2017 #9}. Eerder werd gesuggereerd dat het verhoogde risico
op stemmingsstoornissen in patienten met PADs gerelateerd is aan
ziekte-geassocieerde morbiditeit (zoals infecties en auto-immuun ziekte) en
(dientengevolge) verhoogd werk- of schoolverzuim en impact op het sociale
leven.
Echter, in de afgelopen jaren is het duidelijk geworden dat een significant
aantal patienten met CVID, circa 20-25%, naast de bekende antistofdeficientie
ook een verstoorde T lymfocytsubset distributie en functie hebben {Arandi, 2013
#12;Azizi, 2016 #10;Bateman, 2012 #13;Kutukculer, 2016 #11}. Dit verklaart niet
alleen het verhoogde risico op virale infecties en autoimmuun complicaties in
deze patienten, maar is wellicht ook direct geassocieerd met het verhoogde
risico op stemmingsstoornissen, aangezien in recente studies in patienten met
stemmingsstoornissen aangeboren T lymfocyt defecten werden gevonden die
aanleiding geven tot afwijkende, auto-inflammatoire effecten van
monocyten/macrofagen/microglia. Als gevolg daarvan raken
frontaalkwab-hippocampus ontwikkeling en interactie gestoord hetgeen leidt tot
ernstige stemmingsstoornisen. Partiele T cel defecten leiden tot
maturatiedefecten in de CD4+ T helper celreeks en vooral tot verlaagde totaal
aantallen regulatoire T cellen en Th17 cellen. De verstoorde celullaire
immuunrespons kan derhalve een belangrijke rol spelen in stemmingsstoornissen
{Grosse, 2016 #14;Snijders, 2016 #15}. Bovendien reageren patienten met een
unipolaire depressieve stoornis met ernstige T cel defecten niet op een
behandeling met de conventionele anti-depressiva zoals selectieve
serotonin-reuptake inhibitors (SSRIs) en de vraag doet zich voor of deze
patienten met een onderliggend T cel defect baat zouden kunnen hebben van een
behandeling gericht op herstel van T cel aantal en/of functie.

Gebaseerd op het gelijktijdig voorkomen van stemmingsstoornissen en T lymfocy
subset verstoringen in CVID en de huidige kennis van T lymfocyt subset
defecten, voornamelijk een verlaagd totaal aantal regulatoire T cellen, in
stemmingsstoornissen, suggereren we dat herstel van het T lymfocyt compartiment
in CVID stemmingsstoornissen kan verbeteren. Derhalve stellen we een klinsiche
studie voor in deze patienten met thymosine α1 (thymalfasin).

Thymosine α1 (Tα1, thymalfasin) is een ewit bestaande uit 28 aminozuren,
fysiologisch voorkomend in het lichaam en initieel geisoleerd als een van de
componenten van een totaal thymushormoon preparaat. Dit preparaat bleek bij
muizen, na verwijdering van de thymus, de immuuncelfunctie te herstellen. Tα1
heeft sterke immuunmodulerende effecten. Deze effecten worden bewerkstelligd
door interactie met zogenaamde Toll-like receptoren (TLR), een groep eiwitten
betrokken in de regulatie van het innate immuunsysteem, en voornamelijk met
TLR2 en TLR9 op dendritische cellen (DC) en voorloper T cellen {Romani, 2007
#24;Romani, 2006 #25}, activatie van intracelluaire signaleringscascades zoals
NF-*B, p38 MAPK, en de MyD88-afhankelijke pathway {Bistoni, 1982 #26;Peng, 2008
#27;Zhang, 2005 #28}. Tα1 is ook in staat om een pro-inflammatoire cytokine
storm en autoimmuniteit te voorkomen door de activatie van
indoleamine-2,3-dioxygenase in plasmacytoide DCs, leidend tot een toename in
het aantal regulatoire T cellen welke uiteindelijk de excessieve cytokine
productie remmen {Romani, 2007 #24;Romani, 2006 #25;Xiang, 2014 #29}.
Als gevolg van het immuunstimulerend effect van Tα1, wordt verwacht dat deze
compound een rol zou kunnen spelen in de behandeling van immuundeficienties,
voornamelijk in T lymfocyt gemedieerde immuundeficienties. Hoewel deze compound
wordt geproduceerd door een farmaceutsich bedrijf, Sciclone, en geregistreerd
is in Zuid-Oost Azie en China als een middel om efficientie van hepatitis
vaccinatie te vergroten en voor de behandeling van diverse maligniteiten, is
het slechts zeer sporadisch gebruikt in de behandeling van immuundeficienties
(met name door het niet beschikbaar zijn van deze compound in de Verenigde
Staten en Europa). Tot op heden werd een kind met 22q11.2DS behandeld met Tα1
{Gupta, 1998 #30}. BIj dit 13-maanden oude kind werd voor en 3 maanden na
starten van de behandeling met Tα1 bloed afgenomen en werd lymfocyten apoptose
vergeleken met gezonde controles. Voor starten van de behandeling werd
verhoogde apoptose gezien (verhoogd Fas en FasL, verlaagd Bcl-2 in zowel CD4
als CD8 cellen, verhoogde DNA fragmentatie); na behandeling met Tα1 daalde het
aantal lymfocyten in apoptose. Ook de T lymfocyt respons (respons op mitogen)
verbeterde na behandeling, en er werd een evidente klinische verbetering
waargenomen, ie significante afname van het aantal infecties. Er werden in deze
patient geen nadelige effecten van de behandeling waargenomen.

Gebaseerd op de effecten van Tα1 op immuuncel functie, de gekende verstoringen
in T lymfocyt aantallen en subsets in patienten met CVID en de verhoogde
prevalentie van stemmingsstoornisen in deze patienten worden de volgende
onderzoeksvragen opgesteld:

1) Herstelt Tα1 verstoorde T lymfocyt (regulatoire T cel) populaties in
patienten met CVID ?

2) Is Tα1 een effectieve behandeloptie in stemmingsstoornissen in patienten met
CVID met verstoorde T lymfocyt populaties?

Primaire doel
Het primaire doel van deze studie is om in patienten met CVID met
stemmingsstoornissen of Tα1 effect heeft op toename in het absolute en
relatieve aantal regulatoire T cellen.
Secundaire doelen
Secundaire doelen zijn
- Veranderingen in T lymfocyt subset patronen
- Veranderingen in de waarden van ontstekingseiwitten
- Verbetering in depressie, vermoeidheid en kwaliteit van leven scores
- Beoordeling van bijwerkingen/adverse events

Een open-label, single center, 8-weken proof-of-concept klinische trial met
thymosine-α1 (thymalfasin) in 20 patienten met common variable immune
deficiency geassocieerde stemmingsstoornissen.
Patienen zullen behandeld worden volgens onderstaand schema:
Thymosine-α1 (Zadaxin) 1.6 mg subcutaan dagelijks gedurende 1 week, aansluitend
twee keer per week gedurende 7 weken

In deze 8-weken open-label studie zullen patienten gedurende 8 weken worden behandeld met Zadaxin, initieel een week dagelijks en aansluitend gedurende 7 weken 2 x per week een subcutane injectie met 1.6 mg Zadaxin.

Deelnemers zullen worden gescreend op geschiktheid voor participatie aan deze
studie op de polikliniek van het ziekenhuis waar zij onder behandeling zijn.
Tijdens baseline visite en visites op 8 en 16 weken na starten van de
studiebehandeling zullen bloedafnames worden verricht (43 ml per keer) en
vragenlijsten moeten worden ingevuld.
De studiemedicatie is geregistreerd in meerdere landen en er zijn nauwelijks
bijwerkingen van dit medicijn beschreven in eerdere studies
Ook in de klinische praktijk elders worden/zijn nauwelijks bijwerkingen
gerapporteerd
Voordelen voor de patienten zijn de mogelijke klinische verbeteringen in de
stemmingsstoornissen, door introductie van een immuunmodulerende, gerichte
behandeling, zonder belangrijke bijwerkingen