Primair (deel I en deel II):- Om de maximaal getolereerde dosis (MTD) en / of aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) te bepalen in de QW- en / of Q3W-regimes van RO7122290 in combinatie met cibisatamab na voorbehandeling met obinutuzumab- Om het veiligheids…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Aard en frequentie van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's; alleen deel I)
- Incidentie, aard en ernst van bijwerkingen (AE's) ingedeeld volgens de
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI
CTCAE) v5, met uitzondering van het cytokine-release-syndroom (CRS), dat is
ingedeeld volgens de ASTCT-beoordelingsschaal voor CRS (met individuele tekenen
en symptomen van CRS afzonderlijk beoordeeld met behulp van de CTCAE
v5.0-indelingsschaal)
Secundaire uitkomstmaten
- PK-profielen en parameters afgeleid voor RO7122290, cibisatamab en
obinutuzumab, indien van toepassing, inclusief maar niet beperkt tot: - Serum-
/ plasmaconcentraties - Maximale concentratie (Cmax) - Tijdstip van maximale
concentratie (Tmax) - Klaring (CL) - Volume van distributie (V) - Oppervlakte
onder de curve (AUC) - Halfwaardetijd (t1 / 2)
-Incidentie en titer van RO7122290, cibisatamab en
obinutuzumab-anti-drug-antilichamen (ADA's) tijdens het onderzoek in verhouding
tot de prevalentie van ADA bij baseline
-PK-profielen en parameters afgeleid voor RO7122290, cibisatamab en
obinutuzumab, indien van toepassing, inclusief maar niet beperkt tot:
- Serum- / plasmaconcentraties
- Maximale concentratie (Cmax)
- Tijd van maximale concentratie (Tmax)
- Opruiming (CL)
- Distributievolume (V)
- Gebied onder de curve (AUC)
- Halfwaardetijd (t1/2)
-Incidentie en titer van RO7122290, cibisatamab en
obinutuzumab-anti-drug-antilichamen (ADA's) tijdens het onderzoek in verhouding
tot de prevalentie van ADA bij baseline
Perifere bloedlymfocyten:
Door behandeling geïnduceerde verandering van proliferatie (CD8 / Ki67).
- Objectief responspercentage (ORR) gedefinieerd als complete respons (CR) +
partiële respons (PR)
- percentage ziektebestrijding (DCR); gedefinieerd als responspercentage (RR) +
stabiele ziekte (SD)
- Responsduur (DoR)
- Progressievrije overleving (PFS)
Allemaal volgens de Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1
Achtergrond van het onderzoek
Het behandelen van de meest geavanceerde solide tumoren blijft een uitdaging
vanwege het hoge percentage tumorrecidieven of de ontwikkeling van metastasen
die gepaard gaan met een slechte prognose. Patiënten met gevorderde solide
tumoren, waaronder gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC), hebben
geprofiteerd van recente behandelingsopties die verder gaan dan chemotherapie
en in het bijzonder van checkpoint inhibitor (CPI) -therapie (werkzaamheid van
CPI's met één middel bij CRC is beperkt tot een klein percentage van patiënten
met microsatelliet instabiliteit-hoge [MSI-H] tumoren). Ondanks recente
vorderingen met CPI-behandeling met responspercentages die variëren tussen 20%
en 30% bij gebruik als monotherapie, zijn veel patiënten ongevoelig voor of
ontwikkelen ze resistentie tegen deze therapieën (Topalian et al.2015). De
mechanismen die ten grondslag liggen aan primaire en secundaire resistentie
tegen verschillende antitumormiddelen zijn talrijk en worden in veel gevallen
nog steeds slecht begrepen. Dit maakt het noodzakelijk om combinatietherapieën
te definiëren die resistentiemechanismen overwinnen. Met betrekking tot
immunotherapie-gerelateerde resistentiemechanismen van kanker zijn meerdere
immuun-ontsnappingsmechanismen beschreven, waaronder het ontbreken van endogene
T-celactivering en / of T-celuitputting (Vinay et al. 2015). Voor mCRC blijft
behandeling buiten de tweedelijns setting een uitdaging en bestaat er een
aanzienlijke onvervulde medische behoefte aan effectievere en beter
verdraagbare behandelingen, vandaar de noodzaak om combinatietherapieën in deze
populatie te onderzoeken. Patiënten met microsatellietstabiele (MSS) mCRC die
progressie hebben geboekt na ten minste 2 eerdere therapielijnen hebben een
sombere prognose met een mediane totale overleving (OS) van ongeveer 6,4 tot
7,1 maanden, wat de behoefte aan een beter behandelregime voor die patiënten
onderstreept (Grothey et al. 2013; Mayer et al. 2015; paragraaf 4.2.3 Rationale
voor studiepopulatie).
Gebaseerd op preklinische gegevens, zijn het therapeutische concept van het
verstrekken van kankerspecifieke exogene T-celactivering (signaal 1) en T-cel
co-stimulerend signaal 2 veelbelovende benaderingen om dergelijke
resistentiemechanismen te overwinnen. In deze context is het doel van deze
studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK, immunogeniciteit, PD en
voorlopige werkzaamheid te onderzoeken van RO7122290 (een bispecifiek
monoklonaal antilichaam dat een co-stimulerend signaal geeft aan geactiveerde
T-cel in de nabijheid van de tumor = signaal 2) in combinatie met cibisatamab
(een T-cel aangrijpend bispecifiek monoklonaal antilichaam = signaal 1) bij
patiënten met MSS colorectaal adenocarcinoom. Bovendien zal obinutuzumab als
voorbehandeling worden gebruikt om de respons van anti-drug antilichamen (ADA)
te remmen of te verzwakken.
Doel van het onderzoek
Primair (deel I en deel II):
- Om de maximaal getolereerde dosis (MTD) en / of aanbevolen fase 2-dosis
(RP2D) te bepalen in de QW- en / of Q3W-regimes van RO7122290 in combinatie met
cibisatamab na voorbehandeling met obinutuzumab
- Om het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van RO7122290 in combinatie
met cibisatamab te karakteriseren na voorbehandeling met obinutuzumab
Zie tabel 5 van het protocol voor een overzicht van primaire, secundaire en
verkennende eindpunten.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, multicenter, fase Ib-onderzoek om de maximaal
getolereerde dosis (MTD) en / of de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) te bepalen
in de wekelijkse (QW) en / of elke 3 weken (Q3W) regimes, veiligheid ,
verdraagbaarheid, PK, immunogeniciteit en PD-profiel van RO7122290 en om de
voorlopige antitumoractiviteit van RO7122290 in combinatie met cibisatamab te
evalueren na voorbehandeling met obinutuzumab, bij deelnemers met eerder
behandeld gemetastaseerd, MSS colorectaal adenocarcinoom.
De studie bestaat uit twee delen: een QW-dosis-escalatiegedeelte (deel I) en
een tweede deel (deel II) waarin geselecteerde dosisniveaus van RO7122290 uit
deel I zullen worden onderzocht Q3W. Cibisatamab zal Q3W worden toegediend in
zowel deel I als deel II in een vaste dosis van 100 mg. De cyclusduur wordt
bepaald door de periode tussen twee toedieningen van cibisatamab in deel I en
II (1 cyclus = 21 dagen). RO7122290 en cibisatamab zullen intraveneus (IV)
worden toegediend.
Obinutuzumab zal worden toegediend (IV) als voorbehandeling voorafgaand aan
C1D1 van cibisatamab (rubriek 6.1.5.2).
Onderzoeksproduct en/of interventie
De geneesmiddelen voor onderzoek (IMP's) voor deze studie zijn: - obinutuzumab (eenmalige dosis van 2000 mg of 2 x 1000 mg opgesplitste doses) - cibisatamab (100 mg) - RO7122290 (de startdosis van deel I is 35 mg) - tocilizumab (tocilizumab als rescue medication bij CRS). 8 mg / kg IV voor deelnemers <30 kg. 12 mg / kg IV voor deelnemers> 30 kg Alle IMP's worden toegediend via IV-infusie. De dosisverhoging van RO7122290 zal een QW-doseringsschema van RO7122290 gebruiken in combinatie met een Q3W-doseringsinterval voor cibisatamab. De startdosis voor RO7122290 is 35 mg. Het design gaat door totdat aan een van de vooraf gedefinieerde stopcriteria is voldaan, de dosis van 500 mg RO7122290 QW is bereikt of de vooraf bepaalde steekproefomvang van ongeveer 60 deelnemers is bereikt, wat het eerst komt. De selectie van RO7122290-dosisniveaus in deel II zal gebaseerd zijn op nieuwe klinische gegevens, waaronder veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en / of PD uit deel I en deel II. In Deel II zullen tot vijf RO7122290-dosisniveaus op of onder het hoogste dosisniveau dat voor veiligheid is goedgekeurd in Deel I worden onderzocht met behulp van een minder frequent toedieningsschema voor RO7122290, d.w.z. Q3W-doseringsinterval in combinatie met cibisatamab Q3W.
Inschatting van belasting en risico
De algemene belasting voor de patiënt bestaat uit (o.a.) het afnemen van
bloedmonsters, eventuele afname van tumormonsters, het ondergaan van scans,
toediening van onderzoeksproducten (intraveneus) wat kan leiden tot diverse
bijwerkingen.
Raadpleeg de onderzoekersbrochures en het informatieblad voor proefpersonen
voor meer informatie over de risico's van de IMP's en onderzoeksprocedures.
Publiek
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Wetenschappelijk
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Leeftijd> = 18 jaar
• Histologisch bevestigd adenocarcinoom afkomstig uit de dikke darm of het
rectum
• Gemetastaseerde ziekte die niet vatbaar is voor lokale behandeling
• Beschikbaarheid van archieftumorweefsel of weefsel verkregen uit een nieuw
biopsie bij screening (als archieftumor niet beschikbaar is)
• Tumoren die MSS of MSI-laag zijn (microsatelliet instabiel laag), zoals
bepaald door een gecertificeerd laboratorium
• Ervaren ziekteprogressie tijdens of binnen 3 maanden na de laatste toediening
van goedgekeurde standaardtherapieën nadat de patiënten tenminste 2 vorige
behandellijnen heeft gehad
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group van 0 of 1
• Levensverwachting van >= 12 weken
• Adequate cardiovasculaire, hematologische en leverfunctie
• Serumcreatinine binnen normale limieten of een berekende glomerulaire
filtratiesnelheid van> = 60 ml / min / 1,73 m2 voor deelnemers met
serumcreatininespiegels boven of onder de institutionele normale waarde
• Serumalbumine> = 30 g / l (3,0 g / dl)
• Lactaatdehydrogenase <= 2,5 × ULN
• Voor deelnemers die geen therapeutische anticoagulatie krijgen: International
Normalised Ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd <= 1,5 × ULN
• Negatieve hiv-test tijdens screening
• Negatieve hepatitis B-oppervlakte-antigeentest (HBsAg) tijdens screening,
negatieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) tijdens screening, of
positieve totale HBcAb-test gevolgd door een negatieve HBV DNA-test tijdens
screening en negatieve hepatitis C-virus (HCV) antilichaamtest tijdens
screening of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve
HCV-RNA-test tijdens screening
• Negatieve test op humaan T-cellymfotroop virus type 1 voor deelnemers uit
endemische landen
• Vrouw in de vruchtbare leeftijd, stemt in met onthouding of een zeer
effectieve anticonceptiemethode te gebruiken die resulteert in een failure rate
van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 2
maanden na de laatste dosis RO7122290, gedurende 4 maanden daarna de laatste
dosis cibi, gedurende ten minste 18 maanden na de laatste dosis obi en voor ten
minste 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab
• Mannelijke deelnemers: tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste
2 maanden na de laatste dosis RO7122290, gedurende ten minste 3 maanden na de
laatste dosis cibi en ten minste 60 dagen na de laatste dosis tocilizumab
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het
centrale zenuwstelsel (CZS)
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
• Niet-bestraalde tumorlaesies > 2 cm op kritieke plaatsen waar door
cibisatamab geïnduceerde tumorzwelling naar verwachting tot significante
complicaties zal leiden
• Dyspneu of perifere capillaire zuurstofsaturatie <92% in rust bij aanvang
voor patiënten met bilaterale longlaesies of metastasen in de resterende long
na lobectomie of pneumonectomie
• Pleurale effusie die drainageprocedures vereist, pleurale effusie en / of
pleurale laesies waarbij beide longen betrokken zijn
• Actieve interstitiële longziekte (ILD), pneumonitis of een voorgeschiedenis
van ILD / pneumonitis waarvoor behandeling met steroïden vereist is of
voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende longontsteking,
geneesmiddelgeïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs
van actieve pneumonitis bij screening op CT-scan op de borst scannen
• Ernstige kortademigheid in rust als gevolg van complicaties van gevorderde
maligniteit of waarvoor aanvullende zuurstoftherapie vereist is
• Patiënten met> 10 bilaterale pulmonale laesies
• Patiënten met pulmonaal miliair metastatisch patroon of pulmonale
lymfangitische carcinomatose
• Significante cardiovasculaire / cerebrovasculaire ziekte binnen 6 maanden
voorafgaand aan dag 1 van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Ruggenmergcompressie die niet definitief is behandeld met chirurgie en / of
bestraling of eerder gediagnosticeerde en behandelde compressie van het
ruggenmerg zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende> = 2 weken
voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn
• Ongecontroleerde ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen
• Patiënten met pericardiale effusie
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie
• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie
• Actieve tuberculose waarvoor behandeling vereist is binnen 3 jaar voorafgaand
aan de start van de studiebehandeling of latente tuberculose.
• Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken
voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of de verwachting dat er
behoefte is aan een grote chirurgische ingreep tijdens het onderzoek
• Voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan CRC binnen 5 jaar voorafgaand
aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar
risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage> 90%)
• Bewijs van significante, ongecontroleerde bijkomende ziekten die de naleving
van het protocol of de interpretatie van de resultaten kunnen beïnvloeden,
waaronder diabetes mellitus, voorgeschiedenis van relevante longaandoeningen of
een andere ziekte met aanhoudende fibrose
• Bekende actieve infectie, of latente infectie, of het nu gaat om bacteriële,
virale, schimmel-, mycobacteriële of andere pathogenen, of een belangrijke
infectie-episode die ziekenhuisopname of behandeling met systemische
antibiotica vereist, moet minstens 4 en 2 weken zijn voltooid
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de
start van de studiebehandeling, of de verwachting dat een dergelijk vaccin
nodig is tijdens de studiebehandeling
• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie
• Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op therapie
met monoklonale antilichamen en op chimere of gehumaniseerde antilichamen of
fusie-eiwitten
• Grote operatie of significant traumatisch letsel <28 dagen voorafgaand aan de
eerste obi-infusie of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens
de studiebehandeling
• Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV
• Behandeling met een systemische antikankertherapie
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start
van de onderzoeksbehandeling
• Voorafgaande behandeling met een van de in het protocol gespecificeerde
onderzoeksbehandelingen, Tcell-bispecifieke, CD137 (4-1BB) -agonisten of
immuuncontrole-blokkadebehandelingen
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen binnen 4 weken of 5
halfwaardetijden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie binnen 2 weken
voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de
noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de
studiebehandeling
• Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot graad
1 of beter, met uitzondering van alopecia van welke graad dan ook en graad <= 2
perifere neuropathie
• Bekende overgevoeligheid voor ovariumcelproducten van Chinese hamsters, voor
een van de onderzoeksgeneesmiddelen of voor een van hun hulpstoffen
• Elke deelnemer die actief bloedplaatjesaggregatieremmers gebruikt
• Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de
studiebehandeling of binnen 2 maanden na de laatste dosis RO7122290, binnen 4
maanden na de laatste dosis cibi, binnen 18 maanden na de laatste dosis obi, en
binnen 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab, welke van beide het langst is
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-003328-17-NL |
| CCMO | NL75910.031.20 |