Aanval op de ontsteking na een spontane bloeding tussen de hersenvliezen.

Bij een subarachnoidale bloeding (SAB) ontstaat na de eerste dagen van de
bloeding een ontstekingsreactie in de hersenen, Deze ontsteking in het
hersenweefsel zorgt voor extra schade en is nauwelijks te behandelen. De druk
in de hersenen bouwt op doordat de ontstekingsreactie leidt tot zwelling, Deze
zwelling gaat gepaard met een invasie van afweercellen in de hersenen waardoor
steuncellen in de hersenen ontregeld raken en zenuwcellen afsterven. Dit
veroorzaakt blijvend functieverlies. De gevolgen van deze zogenoemde
neuroinflammatie zijn vaak dramatisch voor de patiënt op korte en lange
termijn. Onderzoek hebben aangetoond dat het complement systeem, een aangeboren
deel van het afweersysteem, een kritieke rol speelt bij de regulatie van de
ontstekingsreactie. Remming van het complement systeem is zeer effectief in het
vertragen van deze reactie. Complement remming in de hersenen kan bereikt
worden door via het bloed een remmer toe te dienen. Wij willen in dit project
complement remmen door Cinryze toe te dienen in een gerandomiseerde klinische
trial. Cinryze remt het complement systeem en is een goedgekeurd medicijn in de
kliniek. Wij verwachten dat deze behandeling met Cinryze de ontsteking van de
hersenen de eerste dagen na een subarachnoidale bloeding (SAB) kan vertragen,
waardoor vervolgschade in de hersenen na een SAB kan worden voorkomen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2025-520540-15-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Bij patiënten met een subarachnoidale bloeding (SAB) onstaat na de eerste dagen
van de bloeding een ontstekingsreactie in de hersenen. De hersenen zwellen op
en komen klem te zitten in de schedel. Dit levert vaak vervolgschade op waar de
patiënt later veel last van kan hebben. Voorbeelden hiervan zijn
functieverlies, zoals een verlamming of een onvermogen te praten. Er bestaat
nog geen goede behandeling om de ontsteking na een subarachnoidale bloeding
(SAB) te verminderen. Uit ons wetenschappelijk onderzoek op dieren is gebleken
dat het complement systeem verantwoordelijk is voor de ontsteking in de
hersenen na een subarachnoidale bloeding (SAB). Wij denken dat dit in mensen
ook zo werkt en dat remming van het complement systeem de klachten van de
patiënt kan verminderen. Kortom, wij willen een bestaand geneesmiddel dat het
complement systeem remt testen om de ontsteking in de hersenen te verlagen, met
als doel een lagere sterfte en een beter herstel van de patiënt.

Hypothesen:
· Een vertraging van de ontsteking geeft een betere kans op herstel na een
subarachnoidale bloeding (SAB) doordat de druk in de schedel
lager wordt
· Tijdelijke remming van het complement systeem is gunstig doordat dit de
ontstekingsreactie in de hersenen vertraagt.
· Activatie van het complement systeem veroorzaakt een ontstekingsreactie in de
hersenen na subarachnoidale bloeding (SAB).

Onderzoeksvragen:
· Verminderd een behandeling met complement remmer de kans op ischemie meer na
een subarachnoidale bloeding als we dit
vergelijken met patiënten die alleen standaard zorg krijgen?
· Verminderd een behandeling met complement remmer de kans op overlijden en de
kans op ernstige complicaties na een
subarachnoidale bloeding als we dit vergelijken met patiënten die
alleen standaard zorg krijgen?
· Is de mate van het herstel op korte en lange termijn beter bij patiënten die
behandeld worden met Cinryze als we dat vergelijken met patiënten
die standaard zorg krijgen?
· Hoe gedraagt het complement systeem zich in de patiënten in de dagen na een
subarachnoidale bloeding?

Het primaire doel van dit project is om te bepalen of complement remming een
therapeutische waarde heeft voor patiënten met een subarachnoidale bloeding
(SAB). Daarom willen wij Cinryze, een goedgekeurd medicijn voor een andere
aandoening, testen in een klinische trial. Dit geneesmiddel is een natuurlijke
complement remmer die uit menselijk bloed wordt geïsoleerd door de Nederlandse
bloedbank. We stellen voor om een dubbel blind gerandomiseerde klinische trial
te doen waarbij patiënten met een subarachnoidale bloeding die zijn opgenomen
in het HMC (Den Haag) en AUMC (Amsterdam), welke worden verdeeld in twee
groepen. Na verkrijgen van toestemming om deel te nemen aan de studie, krijgt
één groep éénmalig Cinryze intraveneus ingespoten binnen 12 uur na de
subarachnoidale bloeding. De andere groep krijgt een placebo ingespoten. De
patiënten en de artsen weten niet welk middel is gegeven. Alleen in geval van
nood kan achterhaald worden wie welke behandeling heeft gekregen. Alle
patiënten krijgen verder standaard zorg. De uitkomsten, vergeleken tussen beide
groepen, zijn: late cerebrale ischemie, hoeveel patiënten overleven, hoeveel
patiënten ernstige complicaties krijgen, en wat de functionele uitkomsten van
de patienten zijn. Daarnaast meten we door middel van bloedmonsters hoe het
complement systeem zich gedraagt na de subarachnoidale bloeding. Als patienten
een drain geplaatst krijgen in het kader van standaard zorg, zullen we ook
tweemaal een buis liquor afnemen. Patiënten die herstellen worden een half jaar
gevolgd en de mate van herstel en kwaliteit van leven wordt bepaald door middel
van een vragenlijst bij ontslag en 6 maanden na ontslag uit het ziekenhuis.
Gedurende twee jaar worden patiënten geworven en de studie stopt een half jaar
na inclusie van de laatste patiënt.

- Cinryze (6000 IU): Cinryze is een C1-esteraseremmer afkomstig van humaan plasma. De primaire functie van Cinryze is om de activatie van de complement routes te reguleren. Deze regulatie wordt gedaan door inactivatie van Cl waardoor Cir en Cis niet kunnen binden. Deze twee enzymen zijn nodig voor activatie van de klassieke route van het complement systeem. Daarnaast reguleert het de intrinsieke coagulatie route door inactivatie van kallikreine en factor Xlla. Zonder deze remmer zorgt activatie van deze routes voor de productie van peptide bradykinine. Daarom is Cinryze goedgekeurd voor de behandeling en van angio-oedeemaanvallen bij volwassenen en kinderen met hereditair angio-oedeem (HAE). Dit is een erfelijke ziekte waarbij aanvalsgewijs zwellingen ontstaan. Momenteel is er nog geen indicatie voor Cinryze bij patiënten met een subarachnoidale bloeding (SAB). Door middel van deze studie gaat worden gekeken of Cinryze het complement systeem genoeg onderdrukt. Met goed resultaat, kunnen verdere hersenschade en ernstige onvoorziene gebeurtenissen bij de behandeling van toekomstige patiënten met een subarachnoidale bloeding (SAB) worden voorkomen. - Placebo: 0.9% NaCI in dezelfde dosis als Cinryze

De behandeling bestaat uit een enkele intraveneuze injectie (6000 IE) C1-INH of
een gelijk injectievolume van placebo (fysiologische zoutoplossing. C1-INH is
een C1-esteraseremmer geïsoleerd uit menselijk plasma. Als zodanig is het een
"product van menselijk bloed". en kan niet worden gebruikt door mensen die
gevoelig zijn voor menselijke bloedproducten. Wanneer geneesmiddelen bereid uit
menselijk bloed of plasma worden toegediend, kan de mogelijkheid van overdracht
van infectieuze agentia niet volledig worden uitgesloten. Dit geldt ook voor
onbekende of opkomende virussen en andere pathogenen. Risico hiervan wordt als
zeer laag beschouwd. De risico's verbonden aan korte termijn complement remming
door C1-INH zijn een theoretische toename van de gevoeligheid voor bacteriële
meningitis. Dit wordt in deze studie gecontroleerd door de korte termijn van de
behandeling met complement remmers en zorgvuldige monitoring van de patiënt
voor dergelijke infecties. Dit risico wordt als laag beschouwd. Een verkorting
van de stollingstijd vanwege C1-INH-behandeling is mogelijk. Dit kan resulteren
in trombose en kan extra risico's opleveren bij patiënten met
verblijfskatheters. Aangezien het medicijn alleen wordt gegeven als dit risico
als laag wordt beschouwd, zullen patiënten met een bekende voorgeschiedenis van
trombose worden uitgesloten. Het veiligheidsprofiel van C1-INH is uitgebreid
onderzocht in verschillende klinische onderzoeken en is uitstekend.