IBIS: A single-centre, phase II study to evaluate the safety, tolerability and pharmacokinetics of 2-IminoBiotin in acute Ischemic Stroke due to large vessel occlusion

Acute herseninfarcten zijn de op op 1 na meest voorkomende doodsoorzaak
wereldwijd na coronairlijden. Tot 30% van de herseninfarcten wordt veroorzaakt
door een proximale occlusie van 1 van de grote bloedvaten van de hersenen.
Proximale occlusies kunnen worden behandeld middels intraveneuze trombolyse
(IVT) met Alteplase® , en door endovasculaire behandeling middels trombectomie
(EVT). De toediening van neuroprotectieve middelen is een veelbelovende nieuwe
therapie die het optreden van zuurstofschade (ischemie) en daarmee hersenschade
kan voorkomen na succesvolle rekanalisatie middels trombectomie. Het middel
2-iminobiotin (2-IB) is neuroprotectief door het reduceren van hersenschade na
hypoxemie/ischemie in pre-klinische studies. In klinische onderzoeken bij
neonaten met zuurstofgebrek bij de geboorte en bij volwassenen na een
hartstilstand zijn geen veiligheidsproblemen opgetreden. Voor er een groter
effectiviteitsonderzoek kan worden gestart moet eerst een veiligheidsstudie
naar toediening van 2-IB bij patienten met een acuut herseninfarct die zijn
behandeld met EVT, al dan niet in combinatie met IVT, worden verricht. De
gecombineerde toediening van 2-IB en Alteplase wordt specifiek onderzocht.

Dit onderzoek is een prospectief gerandomiseerd dubbelblind, fase 2, single
centre studie met als primair doel het evalueren van de veiligheid en
tolerantie van 2-IB bij toediening aan patiënten met een acuut herseninfarct
als gevolg van een proximale occlusie, behandeld met EVT en al dan niet IVT.
Tweede doel is het onderzoeken van tolerantie, feasibility, farmacokinetiek en
preliminaire effectiviteit. Voorts willen we onderzoeken wat de optimale timing
is van het toedienen van 2IB (start bij binnenkomt SEH na CT of start na
reperfusie behandeling)

Dit onderzoek is opgezet als dubbelblind placebo-gecontroleerde en
gerandomiseerde fase 2 veiligheidsstudie. De onderzoekspopulatie bestaat uit
volwassenen (>= 18 jaar voor mannen, >49 jaar voor vrouwen) met een acuut
herseninfarct als gevolg van een proximale occlusie. Het onderzoek omvat twee
subgroepen: patiënten behandeld met 2-IB ten tijde van de diagnose (n=16) en
patiënten behandeld met 2-IB na succesvolle rekanalisatie middels EVT (2x
n=10). Alle patiënten krijgen 2-IB bovenop de standaardbehandeling. Subgroep
analyses worden verricht gebaseerd op gelijktijdige behandeling met IVT. Dit is
een exploratief onderzoek dat zich primair richt op veiligheid, tolerantie en
farmacokinetiek van 2-IB.

Overzicht van de 3 groepen:
Groep 1 (n=16) Start 2-IB direct na diagnose herseninfarct door proximale
occlusie
Groep 2a (n=10) Start 2-IB na succesvolle reperfusie met EVT (intraveneuze
bolus)
Groep 2b (n=10) Start 2-IB na succesvolle reperfusie met EVT (intra-arteriele
bolus)

Randomisatie: patiënten worden gerandomiseerd tussen het onderzoeksmiddel en
placebo en nadien alternerend geïncludeerd tussen groep 1 (behandeling bij
diagnose), groep 2a/b (behandeling na succesvolle rekanalisatie). Patiënten in
groep 2a/b worden alternerend verdeeld tussen intraveneuze (n=10) en
intra-arteriele (n=10) toediening van de eerste bolus 2-IB. De inclusies gaan
door tot er tenminste 10 patiënten behandeld zijn met IVT in zowel groep 1 als
groep 2, om de veiligheid van 2-IB gecombineerd met Alteplase te onderzoeken.

Verantwoording dosis: 2-IB wordt renaal uitgescheiden. De toegediende dosis
wordt gecorrigeerd op basis van de eGFR waarde bij opname, gebaseerd op de
farmakokinetiek en veiligheid van 2-IB in een fase 2, open label, dosis
escalatie/interventie studie bij volwassenen na een hartstilstand.

Veiligheid en tolerantie worden beoordeeld door monitoring van vitale functies.
Hartfrequentie, bloeddruk en zuurstofsatruatie worden gemonitord vooraf,
gedurende en tot 15 minuten na toediening van 2-IB in een vaste bolusdosis.
Daarnaast worden vitale functies continu gemonitord gedurende de eerste 24 uur
van opname als onderdeel van de standaardbehandeling van herseninfarcten.
Bloeddruk en hartfrequentie worden genoteerd volgens het volgende schema: 0-2
uur na toediening 2-IB: elke 15 minuten, 2-8 uur na 2-IB: elke 30 minuten, 8-24
uur: elke 60 minuten. Temperatuur wordt gedocumenteerd elke 6 uur gedurende de
eerste 24 uur. Alle verandering in vitale functies die leidt tot een
interventie wordt ook gedocumenteerd. Routine laboratoriumonderzoek inclusief
biochemie en hematologie wordt verricht voor toediening van 2-IB, alsmede PK
sampling op 4, 24, 25 en 28 uur na toediening 2-IB.

Adverse events en serious adverse events worden geregistreerd tot 7 dagen na
toediening, of tot ontslag uit het ziekenhuis indien dit eerder is. Teneinde
data over voorlopige effectiviteit te verzamelen wordt de biomarker
neurofilament light (nFL) gemeten 24 uur na toediening (+-2 uur) en na 7 dagen
(of bij ontslag uit het ziekenhuis indien dit eerder is). Naast de primaire en
secundaire uitkomstmaten wordt de rekanalisatiegraad gedefinieerd als eTICI
score gedocumenteerd en het percentage patiënten behandeld met IVT.

Functionele uitkomst voor alle patiënten wordt verzameld als onderdeel van
standaard stroke care. Hieronder vallen mortaliteit, modified Rankin Scale
(schaal 0 = geen klachten tot 6 = overleden), Patient Reported Outcomes
Measurement Information System (PROMIS) en cognitief functioneren (gemeten met
PROMIS short form). PROMIS is een computer geadapteerd testsysteem waarmee een
verscheidenheid aan parameters wordt gemeten inclusief fysieke functie,
moeheid, angst, depressie en pijn.

Toediening van 2-IB: 1. ten tijde van diagnose herseninfarct middels intraveneuze bolus 2. of na succesvolle reperfusiebehandeling door middel van intra arteriele bolus, met in beide gevallen nadien een continue toediening over een (reeds bestaande) intraveneuze lijn voor een totaal van 24 uur.

Het patiëntrisico wordt ingeschat als matig. Er is geen specifieke toxiciteit
aangetoond in preklinische onderzoeken en er zijn geen adverse reactions
gelieerd aan 2-IB gevonden in een fase 1 studie onder gezonde volwassenen en in
een fase 2 veiligheidssstudie in neonaten met zuurstofgebrek bij de geboorte en
volwassenen behandeld met 2-IB na een hartstilstand. Geclassificeerd volgens de
NFU criteria wordt het risico geclassificeerd als 'verwaarloosbaar'. Aangezien
de patiëntpopulatie van dit onderzoek erg kwetsbaar is wordt desalniettemin het
risico in deze studie als matig beschouwd. De extra belasting voor patienten in
het geval van participtatie is beperkt, aangezien de meeste metingen worden
verricht als onderdeel van de standaardbehandeling voor patienten met een
herseninfarct als gevolg van een proximale occlusie. Studiemedicatie en
bloedafnames worden zoveel als dat lukt toegediend en afgenomen over reeds
bestaande intraveneuze catheters. Het monitoren van de vitale functies valt
onder de standaardzorg bij herseninfarcten. De dosis in deze studie is afgeleid
van de effectieve dosis in diermodellen die neuroprotectief en veilig zijn
gebleken in zowel neonaten met zuurstofgebrek als volwassenen na een
hartstilstand.