Fluorescentie gestuurde chirurgie voor intra-operatieve detectie van meningeoom bij gebruik van Bevacizumab-IRDye800CW

Meningeomen zijn de meest voorkomende hersentumoren bij volwassenen, goed voor
eenderde van alle gevallen. De behandeling van meningeomen is de afgelopen
decennia grotendeels ongewijzigd gebleven. Chirurgische behandeling van nieuw
gediagnosticeerde meningeomen heeft een curatieve opzet en beoogt zowel
volledige tumorresectie als behoud van neurologische functie. Neurochirurgen
zijn afhankelijk van visuele inspectie om tumorweefsel te onderscheiden van
gezond omringend hersenweefsel. Helaas is het menselijk oog niet competent
genoeg om moleculaire veranderingen in intracraniële laesies met dezelfde kleur
en structuur op te sporen, of om tumorlaesies te onderscheiden van goedaardig
littekenweefsel afkomstig van een eerdere operatie. Dit is de belangrijkste
oorzaak van terugkeer van de tumor. Momenteel is het onderscheid tussen een
meningeoomtumorinvasie in de dura mater of aangrenzend bot en reactief weefsel
beperkt. MFGS, een veelbelovende beeldvormende techniek voor real-time
intraoperatieve tumordetectie met behulp van een tumorgerichte
fluorescentietracer, zou kunnen dienen als een *rode vlag*
beeldvormingstechniek om te helpen bij optimale tumoridentificatie. In het UMCG
hebben we uitgebreide ervaring met fluorescentiebeeldvorming, waarbij we
Bevacizumab-IRDye800CW gebruiken in zowel preklinische als klinische setting.

In het huidige onderzoek willen we een haalbaarheidsstudie uitvoeren met
Bevacizumab-IRDye800CW bij patiënten met meningeoom die gepland staan **voor
een electieve chirurgische resectie. Het vermogen van fluorescentiebeeldvorming
om achterblijvend meningeoomweefsel te identificeren dat door visuele inspectie
wordt gemist, kan mogelijk het doel van een volledige, veilige resectie
dichterbij brengen. Patiënten met een volledige resectie (Simpson graad I)
hebben een verminderde morbiditeit en mortaliteit en een lager
recidiefpercentage, vergeleken met patiënten met meningeoom die onvolledig is
gereseceerd.

Gegevens van deze studie kunnen worden gebruikt om verdere studies op te zetten
met betrekking tot intraoperatieve fluorescentiedetectie van restweefsel bij
meningeoom in een voldoende krachtige laatste multicenter diagnostische
nauwkeurigheidsstudie.

Deze studie is een niet gerandomniseerde, niet geblindeerde, prospectieve
gecentraliseerde fase I/II haalbaarheidsstudie. Maximaal 19 patiënten zullen
worden geïncludeerd.

Het eerste gedeelte van de studie zal uit een dosis escalatie schema van drie
cohorten bestaand (4.5 mg, 10 mg en 25 mg Bevacizumab-IRDye800CW) van elk drie
patiënten. Gestart zal worden met de dosisgroep van 4.5 mg, gevolgd door de
groepen van 10 en 25 mg. Nadat alle dosisgroepen voltooid zijn, zullen we het
veiligheidsprofiel en het onderscheidend vermogen (tumor versus
achtergrondweefsel) ex vivo beoordelen.

Op basis daarvan zal de beste of de twee beste groepen worden gekozen,
afhankelijk van de verschillend tussen de drie cohorten ten tijde van interim
analyse. Als één groep wordt geselecteerd, zal die worden uitgebreid naar 10
patiënten. Als de twee beste groepen worden gekozen, zullen deze eerst worden
uitgebreid naar 6 patiënten alvorens nogmaals 4 patiënten te includeren voor de
beste groep.

De studie zal worden afgebroken indien er geen opname van
Bevacizumab-IRDye800CW in tumorweefsel kan worden aangetoond bij fluorescentie
beeldvorming, of een inadequate TBR wordt vastgesteld.

Patiënten komen twee tot vier dagen voor de gangbare ingreep naar het UMCG voor een intraveneuze injectie met de fluorescente tracer (maximaal 25 mg Bevacizumab-IRDye800CW). Na een observatieperiode van 1 uur direct na tracerinjectie mag de patiënt naar huis. Het moment van tracertoediening zal zoveel mogelijk worden gepland tijdens het moment van opname op de afdeling (bv vrijdag), zodat de operatieve ingreep twee tot vier dagen later kan worden uitgevoerd (bv maandag/dinsdag). Op deze manier is kosten de onderzoekhandelingen de patiënt geen extra tijd. Tijdens de gangbare operatieve procedure wordt gekeken met twee fluorescente camerasystemen (Yoda en Zeiss Pentero) en wordt fluorescentie gekwantificeerd met de spectroscopie probe. Hierdoor zal de procedure maximaal 30 minuten langer duren.

Tijdsinvestering
Om de last van studiehandelingen te verlagen, is het streven om de chirurgische
resectie op een maandag of dinsdag te plannen. Op die manier kan de patiënt op
vrijdag worden opgenomen op de verpleegafdeling voor de standaardzorg,
tegelijkertijd met de tracertoediening.

Risico's
De risico's van toediening van Bevacizumab-IRDye800CW zijn beschreven in het
IMPD. Er zijn geen (S)AEs geraporteerd na toediening van de tracer in meer dan
200 patiënten. Desondanks zullen patiënten tot een uur na toediening gemonitord
worden. Er zal daarnaast altijd een crash-car met adrenaline, tavegil en
prednison aanwezig zijn om een dergelijke situatie op te kunnen vangen. De
intraveneuze injectie en gebruik van een cannule geven een klein risico op
infectie en hematoomvorming. Door de fluorescente beeldvorming zal de operatie
tijd met ongeveer 30 minuten worden verlengd. Risico's van beeldvorming zijn
vergelijkbaar met de standaardzorg met de Zeiss Pentero.

Voordelen
Er zijn geen directe diagnostische of therapeutische voordelen voor de
patiënten, gezien alle procedures worden gevolgd conform standaard klinische
richtlijnen. Er zullen geen beslissingen worden gemaakt op basis van de
studieresultaten die afwijken van deze richtlijnen.