Het belangrijkste doel is het meten van het effect van de BAF inhibitor pyrimethamine en de HDAC inhibitor valproinezuur op het HIV reservoir in HIV patiënten op antiretrovirale therapie.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De verandering in HIV reactivatie in vivo tussen start van de behandeling en
aan het einde van de behandeling gemeten als de verandering in cell associated
HIV-RNA. De verandering in reactivatie wordt vergeleken tussen de groepen.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire eindpunten zijn exploratief.
2.1 De verandering in reservoir grootte tussen week 0, week 2, en na
behandeling, gemeten door het aantal CD4 T-cellen met multiply spliced HIV-RNA
met nested PCR based tat/rev induced limiting dilution assay (TILDA, Procopio
et al. EBiomedicine 2015). De verandering in reservoir grootte wordt vergeleken
binnen en tussen de behandelgroepen. 2.2 Analyse van synergie of additief
effect van beide behandelingen gecombineerd. 2.3 De verandering in cel-vrij
HIV-RNA, single copy assay, cel-gessocieerd HIV-RNA en HIV-DNA op week 0, 2, 6
tussen en in de behandelarmen. 2.4 De verandering in histone acetylatie en
expressie van BAF subunits op RNA en eiwit niveau op week 0, 2, 6 tussen en in
de behandelarmen. 2.5 De verandering in functionaliteit en fenotype van cellen
van het immuunsysteem op week 0, 2, 6 tussen en in de behandelarmen 2.6
Verkenning en correleren van klinische, virologische en immunologische markers
met de verandering in reservoir tussen en in de behandelarmen. 2.7 Correleren
van de reactivatie capaciteit van pyrimethamine/valproinezuur in vitro, ex vivo
en in vivo. 2.8 Aantal (%) van klinische en biochemische AE volgens de Common
Toxicity Criteria (laatste versie). 2.9 Aantal (%) van patienten met HIV-RNA in
het plasma groter of gelijk aan 20, 50, 200 c/mL op week 0, 2, 6 tussen en in
de behandelarmen. 2.10 Het effect van valproinezuur op blootstelling aan
dolutegravir in vivo. 2.11 Onderzoeken van het farmacokinetisch profiel van
pyrimethamine en valproinezuur in relatie tot het primaire eindpunt.
Achtergrond van het onderzoek
Genezing van HIV is nog altijd niet mogelijk. Ondanks de HIV medicatie verstopt
een klein deel van het virus zich als HIV-DNA in het genoom in lang levende
geheugen CD4 T-cellen. Dit is het HIV reservoir. Hier vindt nagenoeg geen
transcriptie van HIV plaats. Daardoor kan ook ons afweersysteem dit *slapende*
HIV niet vinden en eradiceren. Een mogelijke oplossing is om HIV te reactiveren
in deze reservoir cellen. Als dat voldoende gebeurt dan kan ons immuunsysteem
deze reservoircellen herkennen en opruimen. Een andere mogelijkheid is dat
doordat HIV actief wordt, de cel in apoptose gaat. Verschillende middelen zijn
recent ontdekt die het HIV in reservoir cellen kunnen reactiveren. Twee soorten
zijn HDAC inhibitors en BAF inhibitors. Beide zorgen ervoor dat de HIV promoter
regio toegankelijk wordt, en transcriptie op gang kan komen. In deze studie
onderzoeken we 2 mogelijke HIV reactivatoren, valproinezuur en pyrimethamine.
Beide zijn goedgekeurde medicijnen voor mensen voor andere aandoeningen, en
toonde veelbelovende resultaten in preklinisch onderzoek met cellen van HIV
patiënten en in HIV patiënten.
Doel van het onderzoek
Het belangrijkste doel is het meten van het effect van de BAF inhibitor
pyrimethamine en de HDAC inhibitor valproinezuur op het HIV reservoir in HIV
patiënten op antiretrovirale therapie.
Onderzoeksopzet
Open label 6 weken gerandomizeerde gecontrolleerde interventie trial.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Groep 1 krijgt valproinezuur (depakine enteric) 30mg/kg, verdeeld over 2 doses, oraal op dag 1-14. Groep 2 krijgt pyrimethamine 200mg QD p.o. op dag 1 en 100mg op dag 2-14. Groep 3 krijgt valproinezuur (depakine enteric) 30mg/kg, verdeeld over 2 doses, oraal op dag 1-14 in combinatie met pyrimethamine 200mg QD p.o. op dag 1 en 100mg op dag 2-14. Groep 4 krijgt geen interventie.
Inschatting van belasting en risico
Met betrekking tot belasting: Patienten dienen de medicatie te nemen die hen in
het kader van de studie wordt voorgeschreven. Voor 7 patiënten die controle
zijn geldt dit niet. Voor de 21 patiënten die valproinezuur en/of pyrimethamine
krijgen geldt dat ze dit orale tablet thuis kunnen innemen. In de studieperiode
zullen alle patiënten 5 keer door de onderzoekers voor controle worden gezien
waarbij een (psychologisch niet belastende) vragenlijst zal worden afgenomen,
een lichamelijk onderzoek zal worden gedaan (niet inwendig, tenzij op
indicatie) en ook bloed via venapunctie wordt afgenomen. Aanvullend tussendoor
zijn er nog 5 bezoeken door de patient voor enkel een venapunctie. Dit maakt
een totaal van 10 bezoeken. Met aanvullend toestemming zal dit 11 keer worden
voor eenmaal 1 bloedafname extra minimaal 6 maanden na dag 42 van de studie.
De studie procedures en de medicatie bepalen de risico's van de studie. Het
risico van een venapunctie is minimaal, en op mogelijke kleine risico's als een
hematoom en vasovagale reacties kan goed worden geanticipeerd. Daarnaast is de
totale hoeveelheid bloed voor de hele studie vergelijkbaar met de hoeveelheid
die in 1 bloeddonatie wordt gegeven door verder gezonde vrijwilligers. De
medicatie die wordt gebruikt is FDA/EMA goedgekeurd. Dat wil zeggen dat de
bijwerkingen bekend zijn, en hierop ook gericht gescreend kan worden. De
belangrijkste bijwerkingen van pyrimethamine zijn elektrolietstoornissen en
cytopenie. Voor dit laatste krijgen patiënten folinezuur suppletie. Het risico
op deze bijwerkingen is laag want deze worden zelden gezien in patiënten (die
verder gezond zijn zoals deze HIV patiënten in deze studie) die om een andere
reden met pyrimethamine worden behandeld voor een langere duur dan in deze
studie. Er is daarnaast veel ervaring met het gebruik van pyrimethamine in HIV
patiënten. Valproinezuur kan bijwerkingen geven, zoals gastro-intestinale
bezwaren, huidproblemen, cytopenie, psychologische klachten, en neurologische
klachten. Omdat de bijwerkingen van deze medicijnen goed omschreven zijn kan
gericht gescreend worden. Tijdens de studie worden klinische en biochemische
veiligheid van de proefpersonen door controles in de gaten gehouden. Mensen die
bepaalde medicijnen gebruiken die kunnen interfereren met de studie medicijnen
kunnen niet meedoen. Ook worden enkel HIV patiënten tot de studie toegelaten
die verder in goede conditie verkeren. Vrouwen van vruchtbare leeftijd kunnen
niet meedoen. Er is een uitgebreid veiligheids plan met vooraf gedefinieerde
veiligheids regels en stop regels voor de studie. Expert consulenten vanuit
hematologie en klinische farmacologie zijn betrokken en benaderbaar, en ook is
er een onafhankelijk expert beschikbaar. Daarnaast kunnen patiënten ten alle
tijden de onderzoekers bereiken. Met deze maatregelen wordt het risico
geminimaliseerd, is er een veiligheidsplan beschikbaar en kunnen patiënten
altijd toegang krijgen tot expert zorg bij problemen. Bij problemen die leiden
tot staken van de studie voor een deelnemer kan deze direct terug in zijn
routine zorg: de HIV medicijnen van een dergelijk persoon is namelijk gewoon
gecontinueerd en deze kan na de studie doorgaan.
Tot slot, de uitkomst van de studie kan zijn dat er of een effect of geen
effect wordt gezien. Beide zullen het HIV cure onderzoeksveld beïnvloeden en
zijn relevant voor de toekomst van het onderzoeksveld. Doordat we inschatten
dat de belasting acceptabel is, de risico's door maatregelen en studie opzet
geminimaliseerd, en de mogelijke uitkomsten veel impact kunnen hebben zijn we
van mening dat deelname verantwoord en onderbouwd kan.
Publiek
Wytemaweg 80
Rotterdam 3015CE
NL
Wetenschappelijk
Wytemaweg 80
Rotterdam 3015CE
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. HIV-1 patiënten van boven de 18 jaar
2. WHO performance status 0 of 1.
3. Bevestigde HIV-1 infectie door een 4e generatie ELISA, western blot of PCR
4. Wild type HIV infectie, of polymorfisme die geassocieerd zijn met ten
hoogste laag-level resistentie tegen antiretrovirale therapie volgens de
Stanford HIV drug resistance database. Overgedragen mutaties en verworven
mutaties door virologisch fallen geassocieerd met resistentie van ten hoogste
low-level resistentie is toegestaan.
5. Op behandeling met antiretrovirale therapie
6. Huidig plasma HIV-RNA <=50 copies/mL voor minimaal 365 dagen, en gemeten op
minimaal 2 verschillende tijdstippen van welke minimaal 1 moet zijn tussen 365
en 90 dagen voor start van de studie.
7. Huidig CD4 getal van *200 cellen/mm3.
8. Pre-antiretrovirale therapie HIV-RNA *10.000 copies/mL.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerder virologisch falen, gedefineerd als verworven resistentie (>low level)
op cART of HIVRNA >1000copies/mLop 2 opeenvolgende metingen tijdens
antiretrovirale therapie.
2. Ongecontroleerde hepatitis B of C co-infectie.
3. Eerdere blootstelling aan HDACi, BAF inhibitor of andere bekende latency
reversing agent van HIV
4. Eerdere blootstelling aan myeloablatieve chemotherapie voor hematologische
maligniteiten gedurende antiretrovirale therapie
5. Gelijktijdige blootstelling aan sterke glucuronisatie beïnvloedende medicatie
6. Blootstelling binnen 90 dagen voor de start van de studie aan
immunomodulatoren, cytokines, systemic antifungals, dexamethasone, vitamin K
antagonists, anti-epileptics, antipsychotica, carbapenems, mefloquine,
colestyramine. Elke gedocumenteerde infectie gerelateerd aan HIV in de laatste
90 dagen.
7. Inadequate lab uitslagen
a. Haemoglobine <6.5 mmol/L (mannen) of <6.0 mmol/L (vrouwen), leucocyten <2.5
x109/L, absolute neutrophil getal <1000 cells/mm3, thrombocyten <100 x109/L,
international standardized ratio >1.6, activated partial thromboplastin time
>40 seconds.
b. Estimated glomerular filtration rate <50 mL/min (CKD-EPI),
c. ALAT of totaal bilirubine >2.5x upper limit of normal.
e. Alle lab-uitslagen moeten gemeten zijn binnen 42 dagen voor baseline visit
8. Megaloblastaire anemie door foliumzuur deficiëntie
9. Pancreatitis in de voorgaande 6 maanden of chronische pancreatitis.
10. Actieve maligniteit in het afgelopen jaar met uitzondering van
basaalcarcinoom, stage 0 cervix carcinoom, Kaposi sarcoom waarvoor enkel cART,
en andere indolente maligniteiten.
11. Vrouwen van vruchtbare leeftijd kunnen niet deelnemen. Mannen kunnen niet
deelnemen als ze niet willen abstineren van sex of een condoom gebruiken,
tenzij hun seksuele partner PREP gebruikt.
12. Patiënten met actief middelenmisbruik, of geregistreerde allergieën voor de
gebruikte geneesmiddelen.
13. Elke andere toestand (familie, psychologisch, sociaal, geografisch) die
naar de mening van de onderzoekers een onacceptabel risico vormt of die de
compliantie met het studie protocol negatief beïnvloedt.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-002837-48-NL |
| CCMO | NL62552.078.17 |