TOEDIENING VAN STIKSTOFMONOXIDE IN DE HARTLONGMACHINE BIJ KINDEREN MET CONGENITALE HARTAFWIJKINGEN

Jaarlijks worden er in Nederland 1.300-1.500 kinderen geboren met een
congenitale hartafwijking. Wereldwijd zijn congenitale hartafwijkingen een
belangrijke oorzaak van sterfte na de geboorte. Hartchirurgie is dikwijls de
enige levensreddende behandeling. In het Wilhelmina kinderziekenhuis worden
jaarlijks 300 kinderen aan het hart geopereerd. Tijdens deze complexe operaties
is een hart-longmachine nodig die de functie van hart en longen tijdelijk
overneemt. Ondanks belangrijke verbeteringen, kan hartchirurgie een ernstige,
schadelijke, en soms fatale inflammatoire (ofwel ontstekings-) reactie
veroorzaken.Voor kinderen die een dergelijke inflammatoire reactie overleven,
is vaak langdurige beademing en zorg op de intensive care noodzakelijk en kan
inflammatie leiden tot nier- en hersenschade. Dit veroorzaakt een belangrijk
negatief effect op de kwaliteit van leven van het kind en zijn/haar omgeving.
Stikstofmonoxide (NO) is een gas dat het menselijk lichaam zelf produceert,
maar tijdens het gebruik van de hartlongmachine is de aanmaak van NO door het
eigen lichaam verlaagd. NO is belangrijk voor het reguleren van de
vaatwandfunctie en inflammatie in de haarvaatjes. In een eerder uitgevoerde
pilotstudie met 200 jonge kinderen in Australië is een duidelijk positieve
effect aangetoond van toediening van NO in de hartlongmachine; de incidentie
van de inflammatoire reactie reduceerde van 31% naar 15%. In de huidige
pragmatische internationale trial onderzoeken we de hypothese dat toediening
van NO in de hart-longmachine de inflammatoire reactie remt waardoor de
postoperatieve uitkomsten (beademingsduur, mortaliteit, nier- en hersenschade)
van deze jonge kwetsbare kinderen met een congenitale hartafwijking verbeteren.

Deze grotere pragmatische gerandomiseerde trial is noodzakelijk om te kunnen
vaststellen of patiënt relevante uitkomsten verbeteren door toediening van NO
in de hartlongmachine tijdens congenitale hartchirurgie.

Het primaire doel in dit onderzoek is om te onderzoeken of 20 ppm (parts per
million) NO-toediening in de hart-longmachine tijdens congenitale hartchirurgie
bij jonge kinderen de duur van postoperatieve invasieve beademing reduceert
(gedefinieerd als het aantal ventilaor vrije dage in de 28 dagen na
randomisatie) t.o.v. de standaard zorg.

De secundaire doelen van dit onderzoek zijn:
- Het onderzoeken van de incidentie van het "low cardiac output syndrome"
(LCOS), de noodzaak van extracorporale life support (ECLS), en de 90-day
mortaliteit
- Het onderzoeken van de duur van opname op de kinder-intensive care (PICU) en
de zorgkosten.
- Het onderzoeken van de NO effecten op de inflammatoire response ten gevolge
van gebruik van de hart-longmachine.
- (sub-studie Utrecht) Het onderzoeken van de negatieve effecten van de
hart-longmachine op de trombocyten activatie en -functie en de mediërende
effecten van NO.
- (MRI sub-studie Utrecht) Het onderzoeken van de NO effecten op ischemische
cerebrale schade ten gevolge van congenitale hartchirurgie met gebruik van de
hart-long machine.

Een internationale multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie bij
kinderen < 2 jaar die congenitale hart chirurgie met gebruik van de hart-long
machine ondergaan. De studie wordt uitgevoerd in de volgende kinderhartcentra:
Lady Cilento Children*s Hospital Brisbane, Australië;
Royal Children*s Hospital Melbourne, Australië; Starship Children*s Hospital
Auckland, Nieuw Zeeland; Westmead Children`s Hospital Sydney, Australië;
Princess Margareth Children`s Hospital Perth, Australie; en het Wilhelmina
Kinderziekenhuis Utrecht, Nederland. De verwachte looptijd van de trial is 2-3
jaar. Kinderen/ proefpersonen worden gerandomiseerd in of the interventie arm,
waarbij NO in de hart-longmachine wordt toegediend, danwel in de controle arm,
waarbij zij de zorg ontvangen volgens het lokale behandelprotocol.

Patiënten in de interventie arm van de studie zullen NO toegediend krijgen. NO wordt gemengd in de 3L/min verse gas flow van de hart-longmachine oxygenator met een concentratie NO van 20 ppm door een NO-A toedieningssysteem (EKU Elektronik GmbH, Leiningen, Germany) of Ikaria INOmax DSIR (Ikaria, NJ, USA)). Dit systeem bepaalt continu de concentratie van NO en NO2 in het toegediende gas. NO toediening zal direct aanvangen bij de start van de hart-longmachine en wordt gestaakt bij het afkomen van de hart-longmachine. Patiënten in de placebo arm van de studie krijgen standaard respiratoire gassen (zuurstof-lucht mengsel) met een 3L/min verse gas flow toegediend in de oxygenator van de hart-longmachine.

Dit onderzoek wordt uitgevoerd tijdens hoog-risico operaties met een hoge
mortaliteit en morbiditeit. NO toediening in de hart-longmachine is een simpele
interventie met een hoog veiligheidsprofiel blijkt uit eerdere studies en
ervaringen. Een pilot gerandomiseerde trial met bijna 200 kinderen waarbij NO
werd toegediend in de hart-longmachine tijdens congenitale hartchirurgie toonde
een significante reductie van het optreden van LCOS (31% naar 15%). Het effect
was bijzonder groot bij neonaten waarbij de incidentie van LCOS daalde van 52%
naar 20%. LCOS is geassocieerd met belangrijke morbiditeit.
Potentiële risico's geassocieerd met NO-toediening zijn de vorming van NO2 en
methemoglobinemie (MetHb). Blootstelling aan NO2 kan een toxicologische reactie
veroorzaken afhankelijk van de duur en concentratie van blootstelling. In de
beschreven studies en eerder ervaring zijn geen toxische waarden van NO2 en
MetHb gevonden en aanpassing van de NO concentratie was niet noodzakelijk.
Extrapulmonale effecten van NO2 zijn een daling van de bloeddruk bij NO2
concentratie > 4 ppm, het vrijkomen van histamine in plasma, en de vorming van
MetHb. MetHb is een ineffectieve zuurstoftransporter die vormt wanneer NO bindt
aan oxyhemoglobine in de rode bloedcellen en wordt snel omgezet door
methemoglobine reductase.
Geen van deze effecten is waargenomen bij toediening van 20 ppm NO in de
oxygenator van de hart-longmachine, niet in de pilot studie, niet in de studie
van Checchia et al, niet in de volwassen literatuur en ook niet bij de
proefpersonen die in de huidige trial reeds in Australie en Nieuw-Zeeland zijn
geïncludeerd. Tijdens NO toediening worden de NO2 en MetHb levels gemonitored.