Ontdekken en validatie van diagnostische biomarkers voor linker ventrikel diastolische dysfunctie en hartfalen met behouden ejectie fractie van biomarkers in patiënten met diastolisch hartfalen

Hartfalen is een ernstig syndroom dat in twee vormen tot uiting komt,
systolisch hartfalen en diastolisch hartfalen. Tegenwoordig wordt de term
*heart failure with reduced ejection fraction (HFREF)* voor systolisch
hartfalen en *heart failure with preserved ejection fraction (HFPEF)* voor
diastolisch hartfalen gebruikt. Vroeger werd gedacht dat diastolisch hartfalen
een betere prognose had dan systolisch hartfalen, omdat de pompfunctie van het
hart behouden blijft. Het meeste onderzoek is dan ook gedaan naar systolisch
hartfalen. Hier zijn inmiddels goede biomarkers voor gevonden, zoals BNP.
Daarnaast is er ook een goede behandeling mogelijk. Tegenwoordig blijkt dat
diastolisch hartfalen een ernstigere aandoening is dan eerder gedacht. Tot op
heden zijn de huidige biomarkers niet optimaal en is er geen specifieke
behandeling voor diastolisch hartfalen. Momenteel zijn er geneesmiddelen om
HFPEF te behandelen in onderzoeksfase 2 van klinische studies. Om in de
toekomst HFPEF patiënt in een vroeg stadium te ontdekken, is verbetering van de
diagnose met behulp van biomarkers cruciaal.
Om de juiste mensen te kunnen behandelen is het nodig om een goede diagnose te
stellen. Voor diastolisch hartfalen is echocardiografie nog steeds de gouden
standaard, al is er veel discussie over de afkapwaarde van de ejectie fractie
(de pompkracht van het hart) en welke combinatie van echocardiografische
afwijkingen samen tot de classificatie *diastolische* disfunctie of hartfalen
moet leiden. Wandbewegingen van de linkerkamer worden, met het volume van de
linkerboezem, momenteel als belangrijkste parameters beschouwd. Het aanvullen
van deze echo met behulp van een biomarker die de diagnose eenvoudiger maakt,
is zeer welkom. Dat is nu ook precies de doelstelling van HELPFul, het
ontdekken en valideren van een biomarker voor de diagnose van diastolische
disfunctie en HFPEF.

Recente data laten zien dat de oorzaken van HFPEF ook echt anders zijn dan die
van HFREF. HFPEF treft vaak vrouwen, die al langere tijd een hoge bloeddruk en
diabetes hebben. Door deze risicofactoren lijkt het endotheel (de
binnenbekleding van de vaatwand) in de kleine bloedvaten van het hart
(microvasculatuur) te beschadigen. Daardoor klappen deze vaatjes als het ware
dicht waardoor er regionaal zuurstoftekort ontstaat en het hart verdikt en
stijf wordt. Een andere hypothese is dat micro-embolieën (kleine stolsels)
loslaten van slagaderverkalking (erosie) en daarmee de kleine vaatjes van het
hart laten dichtslibben. Dit zou ook als gevolg kunnen hebben dat het hart
verdikt en stijf wordt.

Voor de biomarker *discovery* willen we ons richten op deze twee hypothesen die
het endotheel en de stolling centraal zetten. We willen bijvoorbeeld
onderzoeken of het transcriptoom (informatie) van losgelaten cellen uit de
kleine vaatjes van het hart informatie leveren over het aanwezig zijn van
diastolische disfunctie of HFPEF. Daarnaast willen we kijken of er informatie
in het bloed aanwezig is die micro embolieën aanduiden. Onze biomarker
discovery is dus voornamelijk gericht op het endotheel en de bloedstolling.
Veelbelovende biomarkers zullen gevalideerd worden.

Additioneel ARGUS:

Pijn op de borst (POB) is een veelvoorkomende klacht in de huisartspraktijk,
waar 20-40% van de bevolking tijdens zijn of haar leven mee te maken krijgt.
Dit kan een teken van verkalking van de kransslagaders zijn, wat potentieel
levensbedreigend is. Het uitsluiten van problemen in de grote vaten is dan ook
de hoogste prioriteit. Maar POB klachten kunnen ook veroorzaakt worden door
problemen in de kleine vaten van het hart, ook wel microvasculaire stoornissen
genoemd. Deze microvasculaire problemen geven ook POB klachten en zijn
geassocieerd meteen slechte prognose.
Ongeveer twee van de drie mensen met POB klachten zonder CAD in de grote vaten
hebben een vorm van microvasculaire ziekte.

Huidige voorspelmodellen zijn gericht op het uitsluiten van problemen in de
grote vaten van het hart waardoor de patiënten met POB klachten met
microvasculaire schade en een slechte prognose onterecht naar huis gestuurd
worden. Dit kan fatale gevolgen hebben.
Dit voorstel richt zich op het ontwikkelen van een algoritme dat gebruikt kan
worden door de huisarts om patiënten te identificeren die geen macro-en
microvasculaire problemen van het hart hebben, en die dus niet doorverwezen
hoeven te worden voor additionele screening door een cardioloog of andere
onderzoeken.

Om dit algoritme te ontwikkelen ondergaan patiënten met POB klachten die
verwezen zijn naar het screeningcentrum uitgebreide beeldvorming van de vaten
en het hart met de allernieuwste technologie. Deze technologie maakt het
mogelijk op de doorbloeding van de kleine en grote vaten van het hart te
kwantificeren. Tegelijkertijd wordt er een bloedbeeld bepaald. De uitkomst van
de scan levert twee groepen op: de groep met of schade in de grote of kleine
vaten en de groep zonder enige vorm van schade aan de grote of kleine vaten. Op
basis van deze twee groepen wordt er een algoritme bepaald met behulp van alle
gegevens. Dit algoritme wordt getest in het ziekenhuis waarbij gekeken kan
worden of het algoritme inderdaad vaatschade accuraat uitsluit. Daarnaast
koppelen we de uitkomsten van het algoritme aan ziekenhuisopname data in
Nederland en de mortaliteitsgegevens in Nederland. Zo kunnen we onderzoeken of
patiënten zonder macro-of microvasculaire schade een goede prognose hebben. In
het nieuwe tijdperk van kunstmatige intelligentie kunnen we met dit voorstel
nieuwe nuances en patronen gaan herkennen om het uitsluiten van ischemie in de
huisartsenpraktijk te verbeteren.

Het verkrijgen van sekse-specifieke biomarkers, op basis van de pathogenese
van microvasculaire ziekte, ter verbetering van de (vroeg) diagnostiek van
diastolische dysfunctie en HFPEF. Deze biomarkers zullen van innovatieve
bronnen komen als circulerende endotheel cellen, extracellulaire vesicles en
endotheliale microparticles.

Eindpunt: diagnose van de mate van diastolische dysfunction (LVDD) op basis
van E/e* waarden of HFpEF.

Additioneel ARGUS:
Een algoritme ontwikkelen gebaseerd op klinische informatie (beeldvorming en
bloed markers) wat accuraat de afwezigheid van coronaire ziekten kan
voorspellen.

Case cohort studie

Er is een klein risico voor de patiënt op het krijgen van blauwe plekken na
venapunctie . In principe gelden dezelfde lage risico's als voor venapunctie
binnen de gezondheidszorg.

Patienten die aan de HELPFul-ARGUS studie deelnemen ondergaan tevens een
CT-scan met behulp van röntgenstraling en radiologisch contrast en een MRI-scan
met toediening van gadolinium en adenosine. Voor beide wordt er voorafgaand aan
het onderzoek een infuus geplaatst. In principe gelden hiervoor dezelfde
risico's als voor deze CT- en MRI-scans in de gezondheidszorg.