Fase II open-label onderzoek bij proefpersonen met zeldzame vormen van kanker met de BRAF V600E mutatie naar de werkzaamheid en veiligheid van combinatiebehandeling met dabrafenib en trametinib (BRF117019)

Het RAS/RAF/MEK/ERK systeem is een kritisch proliferatie pad voor vele
menselijke kankersoorten. Dit systeem kan worden geactiveerd door veranderingen
in bepaalde eiwitten, met inbegrip van BRAF (via MEK1 en 2). BRAF mutaties zijn
in bepaalde kankersoorten veelvuldig aangetroffen, o.a. in tot 60% van de
melanomen. Het veelvuldig voorkomen van de activerende mutatie en het
specifieke pad waar deze heen leidt, maakt de BRAF mutatie tot een
aantrekkelijk doelwit voor geneesmiddelen. Dabrafenib (GSK2118436) is een
krachtige en selectieve remmer van de BRAF kinase activiteit. Trametinib
(GSK1120212) is een krachtige, zeer selectieve remmer van MEK1-2 activatie en
kinase activiteit. Omdat BRAF en MEK in hetzelfde systeem zitten en MEK een
substraat is van geactiveerd BRAF, zou remming van beide eiwitten tegelijk, nog
meer dan elk individueel, kunnen leiden tot een effectievere remming van het
systeem. In diermodellen lijkt de combinatie meer effectiviteit en minder
neiging tot proliferatieve huidlaesies te geven dan behandeling met een
BRAF-remmer alleen. Bij proefpersonen met BRAF gemuteerde melanomen lijkt de
combinatie een beter effect te hebben en een acceptabel toxiciteitprofiel.
Deze fase II studie wordt de effectiviteit (respons) beoordeeld van de
combinatie dabrafenib en trametinib bij zeldzame solide tumoren en
hematologische maligniteiten met BRAF V600E positieve mutaties, waarvoor geen
standaardbehandeling bestaat.
Het gaat om de volgende maligniteiten: anaplastische schildklierkanker,
galgangkanker, gastro-intestinale stroma tumoren, gliomen, kiemceltumoren,
dunne darmkanker, haarcelleukemie, multipele myelomen.

Primair: effectiviteit van de combinatie van dabrafenib en trametinib m.b.t.
overall response rate bij patiënten met zeldzame solide tumoren en
hematologische maligniteiten met BRAF V600E positieve mutaties.
Secundair: responsduur, progressievrije overleving, totale overleving,
veiligheid.

Fase II open-label niet vergelijkend onderzoek. Behandeling met de combinatie
van dabrafenib (150 mg 2 maal daags) plus trametinib (2 mg eenmaal daags).
Proefpersonen worden eerst voor de BRAF mutatie V600E gescreend. Alleen BRAF
V600 mutatie positieve patiënten worden tot het onderzoek toegelaten.
Behandeling tot progressie of the onaanvaardbare toxiciteit (wat zich het
eerste voordoet). Follow-up tot progressie en daarna voor overleving.
Data monitoring committee met ook externe leden.
Ca. 225 patiënten.

Behandeling met dabrafenib plus trametinib.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Bezoeken elke 4 weken tot progressie. Na progressie follow-up voor
overleving (zn. telefonisch).
Testen e.d. tot progressie:
Kort lichamelijk onderzoek (volledig LO bij start en einde behandeling) en
huidonderzoek elke 4 weken (t/m 6 maanden na progressie). Oogonderzoek 2x (zn.
vaker).
Bloedonderzoek elke 4 weken (ca. 15 ml/keer).
Zwangerschapstest (indien relevant) elke 8-12 weken.
Tumorevaluatie (scan(s), echo, beenmergonderzoek e.d.) elke 8-12 weken.
ECG elke 4 weken.
Echocardiogram week 4 en elke 12 weken.
Tumorbiopsie, c.q. beenmergonderzoek op behandeldag 1 en 15 en bij einde
behandeling (bij een aantal tumorsoorten optioneel).
Vragenlijst kwaliteit van leven elke 4 weken.
Optionele substudies: farmacogenetisch onderzoek (6 ml bloed), tumorbiopten
pre,durante en post onderzoeksbehandeling (plus 5 ml bloed/keer).