Internationale Fase 1 trial hydroxy-ureum in combinatie met temozolomide in patienten met een recidief glioblastoom in meerdere centra.

Meer dan de helft van de 19.000 patienten in de Verenigde Staten en Nederland
met een kwaadaardige primaire hersentumor hebben een glioblastoom (GBM). Het
GBM is de meest voorkomende primaire hersentumor bij volwassenen. Glioblastoma
multiforme is een fatale ziekte met een gemiddelde overleving van minder dan
èèn jaar. Temozolomide is geregistreerd voor de behandeling van patienten met
een GBM en wordt gebruikt als 1e lijns behandeling na operatie en in combinatie
met bestraling. Deze agressieve behandeling met operatie, bestraling en/of
chemotherapie heeft geleid tot een beperkte verbetering van de prognose van
patienten met een aantal maanden (mediane overleving 12.1 vs 14.6 maanden). Bij
terugkeer van de tumor is de kans op response op nieuwe behandeling met
chemotherapie gering (maximaal 20%). Geen van de 2e lijns behandelingen van
patienten met een recidief tumoren heeft tot een significante verbetering van
de prognose geleid. Slechts 9-15% van de patienten zijn 6 maanden na
behandeling van het 1e recidief in leven en zonder progressie.

Hydroxy-ureum werd eerder gebruikt in patienten met een kwaadaardig glioom in
combinatie met bestraling of chemotherapie en heeft beperkte activiteit laten
zien. Echter, hydroxy-ureum werd nooit getest in combinatie met temozolomide
bij patienten met een glioblastoom.
Imatinib, een tyrosine kinase remmer, liet geen effect zien in een fase 2
studie bij patienten met een recidief glioblastoom. Echter in combinatie met
dagelijks hydroxy-ureum werd een beperkte verbetering van de progressive vrije
overleving voor patienten met een recidief GBM gezien vergeleken met
historische controles. Hydroxy-ureum dringt door de bloed-hersen-barriere.
Mogelijk faciliteert hydroxy-ureum het doordringen van imatinib in het centraal
zenuwstelsel.

Dr. Tannous van Harvard medical School voerde uitgebreidde in vitro testen uit
om geneesmiddelen te identificeren, die resistentie tegen temozolomide teniet
kunnen doen. Eerst werden de combinaties getest op glioblastoma cellijnen.
Hydroxy-ureum bleek temozolomide-resistente GBM cellijnen weer gevoelig te
maken voor TMZ in vitro. Ter bevestiging werden deze TMZ-resistente cellijnen
ingebracht in muizenhersenen. Behandeling van muizen met een combinatie
temozolomide en hydroxy-ureum gaf een duidelijke verbetering van hun
overleving. Ook in modellen met tumorcellen van patienten met GBM (met
gemethyleerd en ongemethyleerde MGMT promotor) en van patienten met een
recidief GBM was de behandeling met HU+TMZ superieur.

In de dierstudies werden de doseringen TMZ en HU empirisch bepaald en deels
gebaseerd op studies waarin de middelen afzonderlijk werden gebruikt.
Hydroxy-ureum werd 50mg/kg 4 days/week gedoseerd en temozolomide op 10mg/kg 4
days/week. Deze doseringscombinatie werd goed verdragen door de dieren en liet
geen ernstige toxiciteit zien. Het doseringsschema dat we in deze studie
gebruiken recapituleerd dit schema. Wij kozen voor dagelijks dose-dense
temozolomide (50 mg/m2/day) dat enig effect heeft laten zien bij patienten met
een recidief GBM met een relatief mild myelosuppressief effect. Hydroxy-ureum
zal dagelijks worden toegevoegd aan de temzolomide.

Primair doel:
Bepaling van de maximaal getolereerde dosering van dagelijks hydroxy-ureum in
combinatie met 'dose-intense' temozolomide (50 mg/m2/dag).
Bepalen van het toxiciteit-/veiligheidsprofiel van de combinatie hydroxy-ureum
met temozolomide.

Secundaire doelen:
Bepaling van de progressie vrije overleving van patiënten met een recidief
glioblastoom met dagelijks hydroxy-ureum en temozolomide.
Bepaling van de radiologische response
Bepaling van de overleving
Correlatie van behandelingsuitkomsten (PFS en OS) met MGMT promoter
methylatie-status in archief tumor weefsel

Deze fase 1 studie wordt uitgevoerd met een conventioneel 3 + 3 design.

Hydroxy-ureum en temozolomide worden elke 4 weken gegeven. Een cyclus wordt
gedefinieerd als 28 aaneensluitende dagen. Patienten worden poliklinische
behandeld. Oraal hydroxyl-ureum wordt gedoseerd volgens het onderstaande * Dose
Cohort* schema. Temozolomide wordt gedurende de 28 dagen gedoseerd volgens een
* dose-dense* schema, 50 mg/m2/dag. Duur van de behandeling is maximal 12
cycli, onacceptable bijwerkingen/toxiciteit optreedt of patient aangeeft met de
studie te willen stoppen. Patienten worden in cohorten van 3 patienten
behandeld. Elk cohort wordt toegewezen aan een specifieke dosering
hydroxy-ureum.

De start dosering van hydroxyl-ureum is 200 mg. De dosering wordt volgens een
conventioneel 3+3 ontwerp opgehoogd:

Doserings Escalatie Schema

Doserings Cohort Hydroxyureum Dosering Temozolomide Dosering
-1 200 mg om de dag 50 mg/m2/dag
0 Starting Dose 200 mg per dag 50 mg/m2/dag
1 400 mg per dag 50 mg/m2/dag
2 600 mg per dag 50 mg/m2/dag
3 800 mg per dag 50 mg/m2/dag
4 1000 mg per dag 50 mg/m2/dag
5 1200 mg per dag 50 mg/m2/dag
6 1500 mg per dag 50 mg/m2/dag
7 1700 mg per dag 50 mg/m2/dag
8 2000 mg per dag 50 mg/m2/dag

Doseringen beschreven in het bovenstaande schema worden telkens aan 3 patienten
voorgeschreven. De startdosering hydroxyl-ureum komt overeen met
doseringscohort 1.
Alle 3 de patienten in een cohort moeten tenminste 4 weken gevolgd worden
voordat een nieuwe patient in een volgend doseringscohort geincludeerd mag
worden. Inclusie in het volgende doseringscohort zal plaatsvinden indien geen
dose-limiting toxicciteit (DLT) is geobserveerd. Als 1 van de 3 aptienten een
DLT gedurende de eerste 4 weken heeft, zullen in hetzelfde doseringscohort 3
additionele patienten worden geincludeerd. De 3 additioneel geincludeerde
patienten worden opnieuw tenminste 4 weken vervolgd worden. Zonder additionele
DLT (maximaal 1/6 DLT in het uithebreidde cohort) worden 3 nieuwe patienten in
een volgend doseringscohort geincludeerd. Als 1 of meer van de additionele
patienten een DLT heeft (maximaal 2/6 DLT in het uitgebreidde cohort) dan is er
sprake van het bereiken van MTD. Als 2/3 of 3/6 patienten in enig cohort een
DLT heeft (boven doseringsnivo -1) dan worden 3 patienten in een
doseringscohort onder het nivo waar 2/3 DLT gezien is behandeld. De dosering
hydroxyl-ureum met temozolomide zal niet boven 2000 mg verhoogd worden, dit is
de maximale dosering hydroxyl-ureum die gebruikt werd in studies met
monotherapie werd gebruikt in patienten met chronische myeloide leukemia. We
verwachten 15-30 patienten te includeren in deze studie.

De MTD dosering hydroxy-ureum in combinatie met TMZ zal worden gebruikt in een
toekomstige fase 2 studie.

Behandeling met hydroxy-ureum in combinatie met 'dose-intense' temozolomide in groepen van 3 patiënten met een recidief glioblastoom.

Patienten met een recidief glioblastoom komen indien zij >6 maanden geen
temozolomide (TMZ) behandeling hebben gehad in aanmerking komen voor opnieuw
behandeling met TMZ.
In deze studie krijgen patiënten gelijktijdig hydroxy-ureum voorgeschreven.


Adverse events lijst hydroxy-ureum:

Meest voorkomende bijwerkingen:

Beenmergdepressie
• Leukopenie
• Anemie
• Thrombocytopenie

Gastrointestinale klachten
• Stomatitis
• Anorexia
• Misselijkheid
• Braken
• Diarree
• Constipatie

Huidreacties
• Maculopapulaire uitslag
• Ulcerates van de huid
• Dermatomyositis-achtige huidveranderingen
• Perifeer erytheem, erytheem van het gezicht

Gelijktijdig gebruik van hydroxy-ureum en TMZ zou de toxiciteit zoals
bovenbeschreven kunnen verergeren (mn de beenmergsuppressie). Dit laatste zou
kunnen lijden tot het uitstellen van nieuwe kuren. Wij weten niet of het
uitstellen van de kuren met een aantal dagen/weken effect heeft op het beloop
van de tumor.

Patiënten komen in principe even vaak naar de poli als in het geval van
behandeling met re-challenge temozolomide alleen. Wel vragen wij patiënten of
wij per bloedafname 2 extra buisjes mogen afnemen voor wetenschappelijk
onderzoek (maximaal 14 keer 15ml). Deze bloedafnames zijn vrijwillig en patient
wordt niet geëxcludeerd van de studie indien hij/zij hier geen toestemming voor
geeft. Voor de bloedafnames hoeft niet extra geprikt te worden.