Activatie van het beta-2 adrenerge pathway in gezonde mensen om de glucose opname door de spier te verbeteren.

Type 2 diabetes en de geassocieerde cardiovasculaire complicaties hebben zich
ontwikkeld tot een primaire doodsoorzaak in westerse landen. Zowel medische als
niet-medische behandelingen hebben gefaald om deze 'diabesitas' epidemie onder
controle te krijgen en daarom is de noodzaak voor nieuwe therapieën zeer hoog.
In deze context hebben wij recentelijk robuuste verbeteringen in insuline
gevoeligheid geconstateerd in type 2 diabetes patiënten na 10 dagen van milde
kou acclimatisatie. Deze verbeteringen werden veroorzaakt door een verhoogde
opname van glucose door de spier en dit gebeurde onafhankelijk van de
gebruikelijke regulerende pathways (zoals de insuline of AMPK pathway).
Recentelijk is het gedemonstreerd dat glucose opname door de spieren kan
worden gestimuleerd door een nieuwe pathway die via beta-2 adrenerge receptoren
wordt gereguleerd, namelijk door de activatie van mTORC2. Aangezien
blootstelling aan kou geassocieerd is met de activatie van het sympatische
zenuwstelsel, zou deze pathway mogelijk de resultaten van onze kou
acclimatisatie studie kunnen verklaren. De activatie van deze pathway zou
daarmee gebruikt kunnen worden om de glucose opname in de spier van type 2
diabetes patiënten te stimuleren. Inderdaad, wij hebben recentelijk drastische
verbeteringen in glucose homeostase geobserveerd in diabetische knaagdieren
wanneer zij behandeld werden met een lage dosis van de selectieve beta-2
agonist clenbuterol. Gebaseerd op deze data zou de activatie van de
beta-2-mTORC2 pathway een significante verbetering kunnen aanbrengen in de
glucose tolerantie van type 2 diabetes patiënten. Echter is het momenteel niet
bekend of deze pathway ook geactiveerd kan worden in mensen om de glucose
opname door de spier te verbeteren.

Het doel van dit onderzoek is om te bepalen of korte termijn supplementatie met
de selectieve beta-2 agonist clenbuterol de glucose verwijdering uit het bloed
bevorderd via de mTORC2 pathway in gezonde, magere proefpersonen met normale
fysieke activiteit.

Deze studie is een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblind,
cross-over studie waarin proefpersonen de selectieve beta-2 agonist clenbuterol
(40 microgram/dag) of een placebo innemen voor 2 weken met een 4-weekse
wash-out periode.

De interventie bestaat uit het tweemaal daags innemen van een capsule clenbuterol (20 microgram/capsule = 40 microgram/dag) of placebo voor een periode van 4 weken (2x 2 weken).

Proefpersonen zullen zelf geen profijt hebben van hun deelname aan deze studie.
Echter zal deze studie een vermeerdering van kennis teweeg brengen op het
gebied van beta-2 receptors en hun rol in de spierglucose opname en de glucose
homeostase in het algemeen. Daarnaast zou deze studie nieuwe fundamentele
therapieën voor de behandeling van T2DM teweeg kunnen brengen.

Tijdens dit onderzoek zullen proefpersonen op een aantal gebieden belasting of
risico's ervaren:
- Belasting van tijd: gedurende deze studie zullen proefpersonen op 6
verschillende momenten (inclusief 2 overnachtingen) de universiteit bezoeken
verspreid over een periode van 2 maanden. De totale tijd die proefpersonen
kwijt zijn aan het onderzoek is 67 uur, exclusief de reistijd.
- Bijwerkingen van clenbuterol: desondanks clenbuterol in een lage dosis wordt
gebruikt kunnen bijwerkingen optreden bij het gebruik. Deze bijwerkingen zijn
o.a. hoofdpijn, duizeligheid, verhoogde hartslag/bloeddruk, spierkrampen en
trillingen. Deze bijw erkingen zullen verdwijnen op het moment dat de medicatie
wordt gestopt.
- Belasting van sample collectie (invasief): tijdens de studie zullen zowel
bloedsamples worden genomen (door middel van venapunctie) en spierbiopten
worden genomen. Deze metingen kunnen gepaard gaan met het ontwikkelen van een
blauwe plek of lokale hematoom. Echter door onze state-of-the-art technieken
zal het risico hierop worden geminimaliseerd.
- Niet-verwachte medische bevindingen: tijdens de screening is het mogelijk dat
onverwachte medische bevindingen worden gedaan. Proefpersonen zullen altijd
worden geïnformeerd over deze bevindingen en deze informatie zal ook worden
verschaft aan de behandelende arts.