Hebben angiotensine receptor blokkers een gunstig effect op een COVID-19 infectie in de vroege fase van de ziekte bij hoog risico patienten en ouderen.

Op dit moment is er nog geen behandeling voor patiënten die een COVID-19
infectie hebben. De meeste (experimentele) behandelingen vinden hun toepassing
bij patiënten die vanwege een ernstige infectie worden opgenomen in het
ziekenhuis. Veel ouderen en met name diegene in verpleeg en verzorgingstehuizen
worden vaak überhaupt niet meer opgenomen in het ziekenhuis en komen derhalve
al helemaal niet in aanmerking voor behandeling. Wij stellen voor om kwetsbare
(oudere) patiënten die een hoog risico hebben op een ernstige COVID-19 infectie
in de vroege fase van de ziekte te behandelen met een angiotensine receptor
blokker (ARB), omdat aannemelijk is dat dit een goedkope en veilige behandeling
kan zijn.

Er is een goed theoretisch kader, waarom behandeling met een ARB gunstig kan
zijn bij een COVID-19 infectie. Het SARS-CoV-2 virus dringt de cellen van het
longepitheel binnen, door te binden aan angiotensin converting enzyme 2 (ACE2),
wat zich op de celmembraan bevindt. Via endocytose wordt dit complex vervolgens
opgenomen in de cel (1) en voordat het endosoom versmelt met het lysosoom,
ontsnapt het virus en repliceert het in het cytosol (2, 3), waarbij ACE2 wordt
afgebroken. Bij deze virale luchtweg infectie, wordt het renine angiotensine
systeem gestimuleerd en wordt er angiotensine II (AngII) gevormd. AngII is
pro-inflammatoir en zorgt voor vasoconstrictie en een verhoogde vasculaire
permeabiliteit en cytokine release, waardoor longoedeem en het acute
respiratoire distress syndroom (ARDS) en uiteindelijk longfibrose kan ontstaan
(4). Door het te kort aan ACE2, stijgt de AngII concentratie verder, wat op
zijn beurt apoptose van het longepitheel induceert en zorgt voor verdere
inflammatie en stimulatie tot meer AngII (5). Normaal antagoneert ACE2 de
werking van AngII, door het om te zetten naar Ang1-7, wat juist een
tegenovergestelde werking aan AngII heeft, namelijk het geeft vasodilatatie en
is anti-inflammatoir. Dit verlies van ACE2 ten tijde van een COVID-19 infectie
veroorzaakt derhalve een verstoring van de normale RAAS balans, in het voordeel
van vasoconstrictie en ongoing inflammatie (6, 7). Dit proces loopt via de
angiotensine 1 receptor (AT1R) en door deze met een angiotensine receptor
blokker (ARB) te blokkeren, kan het AngII zijn werking niet meer uitvoeren en
wordt longoedeem en fibrose voorkomen (8).

Meerdere onderzoekers wereldwijd ondersteunen deze theorie en vele studies om
een COVID-19 infecties te behandelen met een ARB zijn inmiddels gestart.
Echter, de meeste van deze studies includeren patiënten die reeds opgenomen
zijn in het ziekenhuis vanwege een ernstige COVID-19 infectie. Aangezien een
COVID-19 infectie, ongeveer 1 week na het ontstaan van klachten plotseling kan
verergeren (8, 9), lijkt het van belang om al vroeg na het ontstaan van
klachten te starten met de behandeling. Wanneer de behandeling pas start
wanneer de klachten dusdanig zijn verergerd dat patiënten moeten worden
opgenomen, ben je mogelijk te laat en kan irreversibele schade reeds zijn
ontstaan. Daarnaast worden verreweg de meeste van deze studies uitgevoerd met
laag gedoseerd Losartan, waarbij het de vraag is of deze ARB wel in staat is om
voldoende AT1R blokkade te geven. Het doel van de behandeling is namelijk
maximale AT1R blokkade en daarvoor heb je een ARB nodig die een voldoende hoge
weefsel concentratie geeft en belangrijke affiniteit voor de AT1R heeft.
Losartan is kortwerkend, is het minst lipofiel en heeft de laagste AT1R
affiniteit. Daarnaast wordt het in de meeste studies ook nog eens te laag
gedoseerd. Telmisartan daar en tegen heeft de hoogste affiniteit voor de AT1R
van alle ARBs en is ook nog de meest lipofiele en heeft derhalve de hoogste
weefsel penetratie en is daarom de ARB van keuze (10). Samenvattend betekent
dit dat de beste kans om ernstige ziekte te voorkomen is om vroeg in het
ontstaan van de infectie met de juiste ARB (Telmisartan) in voldoende hoge
dosering te behandelen, zodat long oedeem, structurele longschade, opname in
het ziekenhuis en overlijden kunnen worden voorkomen, met zo min mogelijk
kosten (totale kosten van 1 behandeling van 14 dagen voor 1 persoon, bedraagt
¤1,- a ¤2,-).

Doelstelling: het voorkomen van een ernstige COVID-19 infectie bij kwetsbare
(oudere) patiënten, met als gevolg minder ziekenhuisopnames en overlijden

Hypothese: Behandeling met Telmisartan in de vroege fase van een COVID-19
infectie voorkomt ziekenhuisopname en overlijden bij kwetsbare (oudere)
patienten.

Onderzoeksopzet:
Patiënten die zich vanwege klachten melden bij de specialist ouderengeneeskunde
of zelf via de website van de GGD aanmelden om getest te worden, worden via de
specialist ouderengeneeskunde of via de GGD website attent gemaakt op de
studie. Door een link op de website van de GGD of via de specialist
ouderengeneeskunde kunnen de patienten een website over de studie bezoeken. Op
de website kan de patient alle informatie over de studie vinden om een goede
afweging te maken of hij/zij mee wil doen. vervolgens worden zij gevraagd een
korte checklist in te vullen of zij inderdaad voldoen en voldoen zij aan de
eerste voorwaarden, dan kan de patient zich via een telefoonnummer of email
aanmelden bij het Amsterdam UMC, locatie AMC. Tijdens het telefoongesprek
worden voorlopig inclusie criteria gecheckt en gegevens mbt de patient en de
huisarts/specialist ouderen geneeskunde en apotheek geregistreerd. voldoet
patient aan de voorlopige inclusie criteria en zijn er geen voor de hand
liggende exclusiecriteria, dan wordt de patient ingeschreven in het AUMC,
locatie AMC en wordt de huisarts/specialist ouderengeneeskunde als mede de
apotheek benaderd voor nadere informatie mbt medische gegevens en medicatie
gebruik. Vervolgens wordt een video consult ingepland met de arts onderzoeker
om in- en exclusiecriteria definitief te checken en de patient te includeren en
randomiseren naar Telmisartan 1 x dd 160 mg of standard of care voor 14
dagen.en wordt tijdens het video consult het informed consent getekend en per
post verstuurd. Vervolgens zal ook door de arts onderzoeker het recept worden
geschreven en naar de apotheek van het AUMC worden gebracht, waar deze per
koerier naar de patient wordt gebracht. Vervolgens melden de patienten zich
dagelijks aan op een beveiligde web-portal om online hun vragen mbt klachten in
te vullen. Wat betreft de veiligheid, is aangetoond dat het bijwerkingen
profiel van Telmisartan vergelijkbaar is aan placebo. Daarnaast hebben
meta-analyses laten zien dat het gebruik van angiotensine receptor blokkers
geen nadelige effecten heeft op een SARS-CoV-2 infectie en mogelijk zelfs
voordelig zouden kunnen zijn. Verder zal de huisarts en specialist
ouderengeneeskunde worden betrokken bij het eventueel aanpassen van overige
antihypertensiva, om eventuele overbehandeling te voorkomen. Dagelijks voor 14
dagen en na 30 dagen en 6 maanden, zal de patient patiënt heeft aangemeld via
email worden uitgenodigd een korte vragenlijst op de web-portal in te vullen.
Informatie mbt ziekenhuisopname en/of overlijden van de deelnemende patiënt zal
via de huisarts en specialist ouderen geneeskunde worden verkregen. Indien na 2
dagen geen gehoor aan is gegeven aan de oproep om de vragenlijst in te vullen,
zal de betreffende huisarts/verpleeghuisarts gebeld worden voor verdere
informatie. Patiënten zullen tot 6 maanden na start van de studie vervolgd
worden voor klachten m.b.t. algemeen welbevinden, conditie en pulmonale
klachten, middels een gevalideerde vragenlijst (clinical COPD questionnaire
(CCQ)).

Telmisartan 1 x dd 160 mg voor 14 dagen versus standard of care. Voorafgegaan door 2 test dosissen van 80 mg met 12 uur tussen pozen.

16 x invullen korte vragenlijst (ca 15 min)