Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde crossover-studie voor het valideren van vingertikken ten behoeve van kwantificering van levodopa/carbidopa-effecten bij patiënten met de ziekte van Parkinson.

Langdurige dopamine (DA)-vervanging en DA-agonist therapie voor de ziekte van
Parkinson (PD) wordt geassocieerd met ongewenste motorische fluctuaties. Deze
motorische schommelingen treden meestal op wanneer DA-medicatie uitwerkt,
aangeduid als AAN- en UIT-toestanden. De AAN toestand wordt gekenmerkt door
stabiel motorisch functioneren, dus het optimale werkzaamheidsniveau van de
medicatie. De UIT toestand wordt gekenmerkt door terugkerende Parkinson
symptomen. Deze motorische schommelingen treden plotseling of langzaam op. Aan
het begin van het behandelingsproces zijn de UIT-toestanden voorspelbaar
gekoppeld aan verlaagde DA-plasmaconcentraties, maar ze kunnen onvoorspelbaar
worden wanneer DA-behandeling door de jaren heen wordt voortgezet.

Nadelen van huidige klinische eindpunten:
De ernst van de PD wordt beoordeeld door de Unified Parkinson Disease Rating
Scale (UPDRS) en de door Movement Disorder Society (MDS-UPDRS) herziene versie.
Momenteel is de MDS-UPDRS de 'gouden standaard' in klinische onderzoeken naar
PD. De MDS-UPDRS is een vierdelige schaal ter beoordeling van (i)
niet-motorische ervaringen van het dagelijks leven, (ii) motorische ervaringen
van het dagelijks leven, (iii) motorisch onderzoek en (iv) motorische
complicaties.

De MDS-UPDRS deel III wordt vaak gebruikt om de therapeutische werkzaamheid in
kaart te brengen door verbeteringen in motorfunctie als respons op dopaminerge
medicatie, of de progressiesnelheid van motorische achteruitgang over de tijd,
te beoordelen. Aangezien de beoordeling van de motorische ernst van de
symptomen echter gebeurt door een beoordelaar, heeft de toepasbaarheid van de
schaal bepaalde nadelen. Ten eerste kan de MDS-UPDRS-beoordeling afhankelijk
zijn van variërende betrouwbaarheid tussen de beoordelaars. Ten tweede zijn
patiëntbezoeken en MDS-UPDRS onderzoeken tijdrovend en duur. Lange
beoordelingen zijn niet haalbaar bij het onderzoeken van behandelingseffecten
van snelwerkende dopaminerge middelen. Ten derde zijn op clinici gebaseerde
beoordelingsschalen niet gevoelig voor het nauwkeurig volgen van
motorfluctuaties gedurende een dag. Momenteel gebruikte patiënt rapporten en
dagboeken kunnen worden onderworpen aan recall bias of foutieve zelfevaluatie.
Al met al is er behoefte aan een kortere en betrouwbaardere test om dopaminerge
behandelingseffecten te beoordelen.

Alternerend vingertikken op een touchscreen:
De alternatieve vingertiktaak (AFTT) is een korte maar gevoelige test die
onderscheid maakt tussen PD-patiënten en gezonde vrijwilligers. Bovendien kan
de test worden gebruikt om AAN versus UIT toestanden te detecteren. De test kan
worden gebruikt om de symptomen van bradykinesie te kwantificeren, die het
meest reageert op dopaminerge behandeling. Veel gebruikte aspecten om
vingerbewegingen te kwantificeren zijn de snelheid, nauwkeurigheid, totaal
aantal tikken en het interval tussen tikken. Deze klinische eindpunten zijn
gerelateerd aan de medicatietoestand en de ernst van de ziekte. Bovendien
vertonen de variaties van de AFTT goede correlaties met de MDS-UPDRS deel III.

Aanvankelijk werden arcade-knoppen gebruikt in de AFTT onderzoeksopzet . Het is
aangetoond dat deze methode AAN/UIT-motorfluctuaties kan detecteren. Bij een
interne validatiepoging is het niet gelukt om deze resulaten te repliceren. Het
mislukken van het experiment is waarschijnlijk te wijten aan de configuratie
van het onderzoek. Het bleek voor PD-patiënten moeilijk om arcadeknoppen in te
drukken en hoewel het totale aantal tikken kan worden gemeten, kunnen fouten
niet nauwkeurig worden beoordeeld. Een voordeel van touchscreens is dat ze
gevoeliger zijn voor tiknauwkeurigheid en niet afhankelijk zijn van de kracht
waarmee de proefpersonen op het scherm drukken. Op zijn beurt kan de op de
touchscreen-gebaseerde interface efficiënter en betrouwbaarder PD-bewegingen
van de bovenste ledematen en medicatiefluctuaties kwantificeren dan
arcade-knopconfiguraties. Daarom is een op een touchscreen-gebaseerde test meer
geschikt om in toekomstige onderzoeken te gebruiken. Als toekomstperspectief
zijn touchscreens in toenemende mate beschikbaar en wordt monitoring van
patiënten op afstand mogelijk.

Al met al is er behoefte aan een gevalideerde, gevoelige en korte test om
dopaminerge behandelingseffecten te beoordelen. Literatuur suggereert dat
tikken met vingers geschikt zou zijn voor dit doel en een extra
farmacodynamische maat zou bieden, die korter duurt dan de gouden standaard
MDS-UPDRS deel III. In deze validatiestudie hebben we gekozen voor een
touchscreen-gebaseerde AFTT en een goniometer, omdat dit waarschijnlijk
gevoelige gegevens kan bieden met betrekking tot de tiknauwkeurigheid en
snelheid, en niet afhankelijk is van de sterkte waarmee de PD-patiënten op het
scherm kunnen drukken. Het huidige doel van het onderzoek is daarom om te
beoordelen of de verschillende vingertik metingen een gevoelige maat zijn voor
het onderscheiden van AAN / UIT-toestanden, reageert op dopaminerge (dwz
levodopa / carbidopa) behandeling en correleert met de MDS-UPDRS deel III
score.

Primaire doelen
Beoordelen of de eindpunten van de vingertik metingen:
• Differentiëren tussen AAN- en UIT-toestanden bij PD patiënten
• Correleren met de MDS-UPDRS deel III totale score
• Differentiëren tussen behandeling met placebo en levodopa/carbidopa

Secundaire doelen
• Evaluatie van de inter- en intra-subject variabiliteit van elk eindpunt van
de vingertik metingen
• Evaluatie van de tevredenheid van gebruikers over de vingertik metingen en de
goniometer

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde tweeweg
cross-over studie bij PD-patiënten met herkenbare OFF momenten. Patiënten komen
naar het CHDR voor twee behandelingsperioden, elk bestaande uit 2 dagen met 1
overnachting. Tussen behandelingsperioden is er ten minste een uitwasperiode
van een week. Een maximale uitwas van 3 weken is toegestaan. De proefpersonen
worden 1:1 gerandomiseerd tot één van de twee behandelingsvolgordes
(levodopa/carbidopa gevolgd door placebo, of omgekeerd). Patiënten moeten hun
eigen anti-parkinson medicatie in de avond voorafgaand aan de behandeling
overslaan, in beide behandelingsperioden. Meerdere keren voor en na het doseren
worden vingertik metingen en de MDS-UPDRS deel III uitgevoerd.

Levodopa/carbidopa 100/25 mg, ge-overencapsuleerde tabletten of placebo.

Levodopa/carbidopa 100/25 mg is een geregistreerd product en de bijwerkingen
ervan zijn bekend. De meest voorkomende bijwerkingen zijn: dyskinesie, gebrek
aan eetlust; hoofdpijn, paresthesie, spierkrampen, psychische stoornissen zoals
hallucinaties, verwarring, slaperigheid overdag, plotselinge slaapaanvallen,
duizeligheid, nachtmerries, slapeloosheid en depressie; pijn op de borst,
asthenie, hartkloppingen, orthostatische hypotensie (vooral bij het starten van
de behandeling); dyspneu, gastro-intestinale aandoeningen (misselijkheid,
braken, diarree, constipatie, droge mond, dyspepsie). Patiënten die al levodopa
gebruiken of in het verleden hebben gebruikt, kunnen aan dit onderzoek meedoen,
dus de bijwerkingen zijn naar verwachting beperkt en/of al bekend.

Hoewel het doel is om patiënten een levodopa/carbidopa-dosis te geven die het
meest overeenkomt met hun gebruikelijke ochtenddosis Parkinson-medicatie,
bestaat er een risico op een lichte onder- of overdosering. Dit kan leiden tot
een het aanhouden van de UIT- of gedeeltelijke AAN-toestand, of dyskinesie. Dit
is ongemakkelijk, maar voorbijgaand en onschadelijk.

Op dag -1 van beide behandelingsperioden wordt patiënten gevraagd om hun
gebruikelijke anti-Parkinson-medicatie 's nachts over te slaan. In de ochtend
van dag 1 ontvangen zij de studiebehandeling (placebo of levodopa/carbidopa).
Vanwege het onthouden van de medicatie wordt verwacht dat patiënten UIT staan
in de ochtend van dag 1. Dit wordt gekenmerkt door verergerde Parkinson
symptomen en wordt over het algemeen als ongemakkelijk ervaren. Bovendien
kunnen patiënten in de dagen daarna enige moeite hebben om terug te keren naar
hun normale ziektetoestand.
Er zijn geen verwachte voordelen voor patiënten door deelname aan dit
onderzoek.