Is het ontwakende brein een nieuw aangrijpingspunt voor de behandeling van Diabetes Mellitus type 2?

Suikerziekte type 2 wordt gekenmerkt door een verhoogde bloedsuiker. Dit
ontstaat door een verminderde werking en verminderde afgifte van het hormoon
insuline.
Insuline stimuleert de opname van suiker uit het bloed in spieren en vetweefsel
en remt de productie van suiker door de lever. Bij mensen met suikerziekte type
2 is de werking van insuline verminderd. Dit wordt insuline resistentie
genoemd. De oorzaak van insuline resistentie is complex en nog niet volledig
opgehelderd. Het behandelen van insuline resistentie kan bijdragen aan een
betere regulatie van de bloedsuiker en zelfs suikerziekte voorkomen.

Uit nieuwe inzichten blijkt dat de hersenen ook een rol spelen in insuline
resistentie. Recent hebben wij aangetoond dat dopamine, een signaalstofje in de
hersenen, de gevoeligheid voor insuline verhoogd en dat het dopamine systeem
verstoord is bij mensen met overgewicht en insuline resistentie. Afgifte van
dopamine volgt een 24-uurs ritme: net na het wakker worden is er een piek in
dopamine. Uit dieronderzoek blijkt dat insuline resistentie gepaard gaat met
een lagere dopamine piek in de ochtend en dat wanneer de dopamine piek werd
nagebootst door net na het ontwaken dopamine toe te dienen in de hersenen, de
gevoeligheid voor insuline verbeterde.

Met dit onderzoek willen wij bestuderen of het nabootsen van de dopamine piek
in de ochtend insuline resistentie bij mensen met suikerziekte type 2 . Wij
zullen 40 patiënten met suikerziekte type 2 behandelen met een medicijn,
bromocriptine, wat het dopaminesysteem stimuleert. Bromocriptine is een middel
dat al tientallen jaren voor de behandeling van de ziekte van Parkinson wordt
toegepast en dat in de Verenigde Staten al enige jaren ook voor de behandeling
van suikerziekte type 2 is geregistreerd. Gedacht wordt dat bromocriptine een
gunstig effect heeft op de insuline gevoeligheid doordat het de dopamine piek
nabootst. In dit onderzoek zullen we voor en na de behandeling met
bromocriptine de dopamine afgifte in de hersenen en insuline resistentie meten.
Deze studie zal de eerste gegevens genereren in mensen over de mogelijkheden om
de hersenen te betrekken bij de behandeling van suikerziekte type 2. Gegevens
uit deze studie kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën gericht op de
hersenen om de bloedsuiker regulatie bij mensen met suikerziekte te verbeteren.

Het betreft een interventie studie (single arm)

Bromocriptine ingestie 1x per dag in de ochtend, binnen 2 uur na ontwaken, gedurende 12 weken.

Proefpersonen zullen het AMC 8 keer bezoeken (1x voor het
geschiktheidsonderzoek (duur: 3 uur), 2x voor een meting van de insuline
resistentie (duur: 8 uur), 2x voor een meting van dopamine afgifte (duur: 5
uur) en 3x ter controle tijdens de behandeling met bromocriptine (duur: <1
uur).

Bromocriptine is een dopaminereceptoragonist, die al vele jaren veilig is
voorgeschreven voor de behandeling van de ziekte van Parkinson,
hyperprolactinemie en galactorroe. De meest voorkomende bijwerkingen van
bromocriptine zijn hoofdpijn, slaperigheid, duizeligheid, misselijkheid,
obstipatie en braken (*1: 100, * 1: 10). Bijwerkingen van hypotensie,
allergische reactie van de huid, droge mond, beenspierkrampen en vermoeidheid
worden minder vaak gemeld (*1: 1000, *1: 100) [SmPC]. Bijwerkingen kwamen vaker
voor met bromocriptine versus placebo-inname, hoewel dit alleen werd gemeld
voor de titratiefase. Na de initiële titratiefase werden vaak voorkomende
bijwerkingen gemeld met een frequentie die vergelijkbaar was met die
waargenomen in de met placebo behandelde arm. In dit onderzoek worden
deelnemers vaak gescreend op bijwerkingen tijdens zowel de titratie als de
stabiele fase van de broomcriptine-interventie. Tijdens de titratiefase wordt
de dosis bromocriptine alleen verhoogd als er geen bijwerkingen optreden.
Daarnaast is aangetoond dat bromocriptine de insulinegevoeligheid verhoogt, het
risico op cardiovasculaire voorvallen vermindert en de progressie van
cardiovasculaire aandoeningen bij T2DM-patiënten vertraagt .
- IBZM heeft een Europese (CPMP) registratie en er is aangetoond dat het geen
ernstige bijwerkingen heeft. Het dosisequivalent per [123I] IBZM-infusie
bedraagt **4,9 mSv (144 MBq). Het totale dosisequivalent van de
SPECT-scansessies (9,8 mSv) valt ruim binnen het maximale aanbevolen
dosisequivalent voor onderzoeksdeelnemers (dwz 11,3 mSv en 15,3 mSv
(WHO-categorie IIb, vrouwen en mannen resp.,> 50 jaar). voorzien van
kaliumjodide tabletten op de dag ervoor en 's ochtends van de SPECT-scans om de
opname van radioligand door jodide te verminderen. Bovendien wordt patiënten
geadviseerd niet deel te nemen aan onderzoek met behulp van bestraling in het
volgende jaar en / of wanneer ze blootgesteld aan straling tijdens hun normale
werkzaamheden.
- Een lage dosis i.v. dexamphetamine (0,3 mg / kg ideaal lichaamsgewicht) is in
eerdere onderzoeken vaak toegediend. Het is aangetoond dat, hoewel de meeste
proefpersonen grote verhogingen ervaren van geluk, rusteloosheid en energie,
andere onderwerpen bijna geen subjectieve effecten ervaren na 0,3 mg / kg
ideaal lichaamsgewicht i.v. dexamphetamine, en dat de kwaliteit en intensiteit
van de subjectieve reacties op amfetamine met een lage dosis vergelijkbaar
waren tijdens een tweede blootstelling. Daarom kunnen we concluderen dat een
lage dosis van 0,3 mg / kg ideaal lichaamsgewicht i.v. d-amfetamine, zoals in
de huidige studie zal worden toegediend, zal goed worden verdragen door de
studiedeelnemers. De subjectieve respons op een enkele dosis dexamfetamine
omvat een toename van gevoelens van: geluk, energie en een vermindering van
angstgevoelens, en in mindere mate van rusteloosheid.
Om potentiële somatische bijwerkingen, zoals hypertensie, palpitaties,
tachycardie, hartritmestoornissen en coronaire spasmen, te monitoren, zullen
patiënten constant aanwezig zijn en ECG-monitoring tijdens en na de toediening
van dexamfetamine, in aanwezigheid van een ervaren arts. Dexamphetamine zal
worden toegediend in aanwezigheid van een arts die is getraind in reanimatie.
Een ECG met twaalf afleidingen, een codewagen en defibrillator zijn
beschikbaar. Als de systolische bloeddruk langer dan 5 minuten 200 mmHg bereikt
of overschrijdt, zal nitroglycerine sublinguaal worden toegediend om de
bloeddruk onder controle te houden en wordt de aanwezige cardioloog op de
hoogte gebracht. Alle onderwerpen worden gescreend op de aanwezigheid van hart-
en vaatziekten door middel van een interview, lichamelijk onderzoek, ECG in
rust en tijdens een inspanningsstresstest.
- De stabiele isotoop [6,6-2H2] glucose wordt gebruikt als een tracer en heeft
geen radioactieve eigenschappen. Het gedraagt **zich als zijn natuurlijke
substraat en is eerder zonder schadelijke effecten gebruikt bij infusie of
opname in tracer-hoeveelheden.
- Tijdens de hyperinsulinemische klem bestaat er een risico op hypoglykemie.
Dit wordt geminimaliseerd door het nauwlettend volgen van de
plasmaglucosespiegels, elke 5-10 minuten.
- Veneuze bloedafnames kunnen een onprettige ervaring voor de deelnemers zijn.
Er bestaat een laag risico op flebitis op de naaldplaats; dit is echter
onaangenaam, niet-schadelijk, van tijdelijke aard en zelflimiterend.

Wereldwijd is de prevalentie van diabetes mellitus in de afgelopen dertig jaar
verviervoudigd en tegenwoordig is diabetes mellitus de negende belangrijkste
doodsoorzaak. Wereldwijd heeft ongeveer 1 op de 11 volwassenen nu diabetes
mellitus, van wie 90% T2DM heeft. De meeste patiënten met T2DM hebben ten
minste één complicatie en cardiovasculaire complicaties zijn de belangrijkste
oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij deze patiënten. Insulineresistentie
en *-celfalen zijn het kenmerk van T2DM. Hoewel het compenseren van het falen
van *-cellen met insulinebehandeling effectief is bij het verminderen van
hyperglycemie en HbA1C, heeft het ernstige bijwerkingen (d.w.z. hypoglykemie,
toename van het lichaamsgewicht) en vormt het een belasting voor de patiënt.
Het verlagen van de insulineresistentie bij diabetespatiënten zou een ander
logisch doelwit zijn, maar de meeste behandelingsmodaliteiten hebben geen of
een bescheiden effect op de insulinegevoeligheid. Bovendien belemmert het
ontbreken van gedetailleerde kennis over de pathofysiologie van
insulineresistentie bij mensen de ontwikkeling van nieuwe therapieën.
Bestudering van de centrale regulatie van het glucosemetabolisme door
dopaminergische hersenstamsystemen in T2DM opent nieuwe wegen en mogelijkheden
voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën. Verder is het herstellen van
dopaminerge signalering met als doel het herstel van normale dagelijkse
dopaminedrhythmes en het verbeteren van de glucoseregulatie bij
insulineresistente patiënten met T2DM een aantrekkelijke hypothese die moet
worden bestudeerd, aangezien dopamine-agonisten goed worden verdragen, veilig
en goedkoop zijn. Ten slotte is bromocriptine ook geassocieerd met gunstige
effecten op cardiovasculaire uitkomsten en kan het daarom ook nuttig zijn bij
de preventie van T2DM-gerelateerde cardiovasculaire aandoeningen.
We houden de risico's verbonden aan deelname tot een minimum beperkt. Gezien de
verwachte resultaten zijn wij daarom van mening dat de wetenschappelijke waarde
van onze bevindingen opweegt tegen de last en de risico's verbonden aan
participatie.