De inflammatoire reactie van monocyten en neutrofielen op kristallen na lage dosis colchicine in patiënten met coronairlijden

De progressie van atherosclerose bestaat uit door cholesterolkristallen
veroorzaakte chronische inflammatie, waarbij nieuwe microscopische technieken
cholesterolkristallen zijn onthuld in vroege stadia van atherosclerotische
laesies. Deze cholesterolkristallen destabiliseren lysosomen na fagocytose door
macrofagen, die ontstekingen initiëren via het nucleotidebindende, leucinerijke
herhalings- en pyrinedomein bevattende 3 (NLRP3) inflammasoom. Colchicine is
een oud medicijn dat de assemblage en polymerisatie van microtubuli blokkeert.
Dit resulteert in remming van de activering van NLRP3-inflammasomen, mogelijk
door het effect op het transport van mitochondriën, wat de assemblage van
NLRP3-inflammasomen blokkeert. Aangezien colchicine echter veel aanvullende
cellulaire processen beïnvloedt, blijft het een uitdaging om vast te stellen
welk aangetast proces het meest relevant is bij atherosclerose.
In vitro hebben een aantal onderzoeken het remmende effect van colchicine op de
NLRP3-inflammasoom routes vastgesteld, waarbij pro-inflammatoire
cytokinesecretie wordt gemeten, b.v. interleukine (IL) -1* van monocyten
gestimuleerd met mononatriumuraatkristallen (MSU). In vivo studies bij
patiënten met hart- en vaatziekten leveren wisselende resultaten op, maar
lijken te suggereren dat colchicine de inflammatoire cytokine-afgifte tijdens
een acuut myocardinfarct remt en de circulerende neutrofiele cytokines bij
patiënten met chronische coronaire hartziekte vermindert.
Studies naar het effect van colchicine bij patiënten met chronische coronaire
aandoeningen zijn nog schaarser, maar rapporteren een significante vermindering
van het stroomafwaartse C-reactieve proteïne, terwijl cardiovasculaire
gebeurtenissen worden verminderd en het lage densiteit plaquevolume op
coronaire computertomografie-angiografie wordt verminderd.
In deze studie veronderstellen we dat deze reductie wordt veroorzaakt door een
geremde respons van monocyten en neutrofielen op kristallen die aanwezig zijn
in atherosclerotische laesies, mogelijk o.b.v. colchicine geïnduceerde remming
van het NLRP3-inflammasoom.

Meten van veranderingen in inflammatoire cytokine-afgifte van monocyten en
neutrofielen, na stimulatie met MSU-kristallen , geïsoleerd van patiënten met
chronische coronaire hartziekte vóór versus na behandeling met colchicine.

Dit is een mono center interventiestudie met een crossover-ontwerp, waarbij
colchicine gedurende een maand wordt toegevoegd aan de gebruikelijke medische
therapie, met een placebo controlegroep, waarna cross-over volgt

Colchicine 1x daags 0.5mg per os gedurende 1 maand

De last en het risico om deel te nemen aan dit onderzoek zijn naar schatting
laag. De studie vereist 5 studiebezoeken verdeeld over 2,5-3 maanden. De
maximale bloedafname inclusief klinische laboratoriumbeoordeling zal in totaal
181 ml bedragen.
Colchicine is een geregistreerd medicijn voor een andere indicatie, jicht, en
wordt al tientallen jaren beschreven in dezelfde doseringen als in deze studie
om jicht te voorkomen. Bovendien, om colchicine toxiciteit verder te vermijden,
excluderen we patiënten met verminderde nierfuncties of het gebruik van CYP3A4-
of P-glycoproteïne-remmers. Zodoende verwachten we geen bijwerkingen behalve de
gebruikelijke milde gastro-intestinale klachten
(buikpijn/misselijkheid/braken/diarree), die na staken colchicine snel in
remissie gaan.
In dit protocol wordt geen gestructureerde risicoanalyse, inclusief
werkingsmechanisme, farmacokinetische overwegingen en effectbehandeling
beschreven, aangezien colchicine een geregistreerd product is.