Moleculaire fluorescentie endoscopie bij patiënten met slokdarmkanker middels bevacizumab-800CW om de dosis respons te bepalen na neoadjuvante chemoradiotherapie: een gecentraliseerd haalbaarheidsonderzoek.

De standaard behandeling bij patiënten met slokdarmkanker is neoadjuvante
chemoradiotherapy (nCRT) voor 5 weken gevolgd door esophagectomie en indien
nodig verwijdering van lymfeklieren. Het is beschreven dat het percentage van
patiënten met een complete pathologische respons (pCR) varieert van 16% tot 43%
met een mediaan van 26.5%. Volgens de huidige richtlijnen, ondergaan patiënten
met een complete pathologische respons nog steeds de operatie ondanks dat zij
hier misschien geen baat van hebben. Daarbij heeft ongeveer 50% van de
slokdarmkanker patienten post-operatieve complicaties zoals longontsteking,
anastomose lekkage of stembandverlamming. Dit leidt tot een lagere kwaliteit
van leven.

De gouden standaard om een pathologische respons vast te stellen is door middel
van pathologisch onderzoek van het resectiepreparaat na de operatie. In
theorie, als pCR na nCRT nauwkeurig kan worden voorspelt voor de operatie met
behulp van geavanceerde beeldvormende technieken, dan zouden patienten in een
'wait-and-see' protocol kunnen volgen. Dit protocol houdt in dat de patiënt
niet geopereerd wordt bij een pCR, maar een regelmatige follow-up scopie krijgt
en indien nodig alsnog voor OK gaat.

Moleculaire fluorescentie endoscopie (FME) met gebruik van nabij infrarode
fluorescentie (NIRF) tracer bevacizumab-800CW gericht op vasculaire
endotheliale groeifactor (VEGF) gecombineerd met 'high-definition' wit licht
(HD-WL) endoscopie wordt van verwacht dat het een veelbelovende techniek is om
pCR te monitoren en om het gat op te vullen.

Het primaire doel van deze studie is om de veiligheid en haalbaarheid te
bepalen van moleculaire fluorescentie endoscopie waarbij de fluorescente tracer
bevacizumab-800CW wordt gebruikt voor de identificatie van een pathologisch
complete respons na neoadjuvante chemoradiotherapie bij patiënten met
slokdarmkanker.

De secundaire doelen van dit onderzoek zijn:
- Kwantificatie van de fluorescentie intensiteit zowel in vivo als ex vivo met
multi-diameter single-fiber fluorescentie (MDSFR/SFF) spectroscopie.
- Correleren en valideren van de gemeten fluorescentie signalen zowel in vivo
als ex vivo met behulp van histopathologische analyse en IHC kleuring;
- Validatie van (sub)-cellulaire locatie van het fluorescente signal gemeten
met de moleculaire fluorescentie endoscopie (FME) met behulp van confocale
laser endomicroscopie (CLE);
- Het evalueren van de (sub)-cellulaire locatie van bevacizumab-800CW met ex
vivo fluorescentie microscopie.
- Vergelijken van de fluorescentie intensiteit en tumor-to-background ratio
(TBR) van de fluorescente tracer bevacizumab-800CW voor en na nCRT.
- Correleren van in vivo en ex vivo optical frequency domain imaging (OFDI)
beelden met histopathologische analyses.
- Validatie van single fiber reflection / single fiber fluorescence (SFR/SFF)
spectroscopie om positieve en negatieve lymfeklieren van elkaar te kunnen
onderscheiden.
- Correleren van SFR/SFF spectroscopie metingen met cytologische analysis
- De veiligheid van SFR/SFF spectroscopie tijdens echo-geleide FNA biopten door
(serious) adverse events te monitoren.
- Bepalen van de optimale dosis van bevacizumab-800CW voor moleculaire
fluorescentie endoscopie.

Dit onderzoek betreft een niet-gerandomiseerd, niet-geblindeerd, prospectieve,
gecentraliseerde haalbaarheidsstudie. Patiënten met slokdarmkanker die
behandeld worden middels neoadjuvante chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie
worden geïncludeerd.

Patiënten zullen twee endoscopieën ondergaan: (1) voor de start van de nCRT
(deze is optioneel voor geïncludeerde patiënten) en (2) na nCRT maar voor
chirurgie. De tweede endoscopie zal plaatsvinden op de dag van opname voor het
operatie van de patiënt.

Alle patiënten zullen 2-3 dagen voor de endoscopie de tracer toegediend
krijgen. De dosis is afhankelijk van het dosis escalatie schema (4.5, 10 of 25
mg).

Tijdens de normale klinische endoscopie wordt er met een HD-WL endoscoop
gekeken om de tumor te identificeren en localizeren en wordt er gebruik gemaakt
van EUS voor de stadiëring.
Daarna volgt de fluorescentie endoscopie middels een fiberbundel die kan worden
opgevoerd door het standaard werkkanaal van de klinische endoscoop. Vervolgens
worden er metingen gedaan op zowel normaal weefsel als fluorescent weefsel met
behulp van MDSFR/SFF spectroscopie. Ook deze fiber kan door het werkkanaal
worden opgevoerd. Vervolgens wordt een katheter opgevoerd voor OFDI
beeldvorming.Confocale laser endomicroscopie gebruikt om histologische
informatie te verkrijgen van fluorescente afwijkingen. Als laatste kan er
SFR/SFF spectroscopie van de lymfeklieren worden gedaan, indien er voor
klinische doeleinden FNA biopten worden genomen. Daarnaast kunnen er biopten
worden genomen van de primare fluorescente leasie, normaal weefsel en
additionele fluorescente leasies indien aanwezig.

Naast de endoscopische metingen, zullen er ook fluorescentie metingen worden
verricht op het gereseceerde chirurgische preparaat.

Een interim analyse zal worden uitgevoerd na inclusie van de eeste vijf
patiënten, om te evalueren of de slokdarmkanker gedetecteerd wordt met behulp
van moleculaire fluorescentie endoscopie middels bevacizumab-800CW.

NB. Patiënten die geïncludeerd worden in deze klinische studie kunnen
tegelijkertijd ook geïncludeerd zijn bij de PRIDE studie (NL62881.041.17). Dit
is een multicenter observatie onderzoek vanuit het Universitair Medisch Centrum
Utrecht. Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de
pathologische complete respons na nCRT bij patiënten met slokdarmkanker. Dit
wordt gedaan met behulp van MRI in combinatie met 18F-FDG PET-CT) scans voor en
na neoadjuvante chemoradiotherapie.

Geïncludeerde patiënten krijgen drie dagen voor endoscopie (voor en na nCRT) 4.5 mg, 10mg of 25mg bevacizumab-800CW intraveneus toegediend via een kortloped infuus, waarna zij gedurende 1 uur worden geobserveerd. Vervolgens komen zij drie dagen daarna voor de (standaard) endoscopische procedure opnieuw naar het UMCG en vindt de fluorescentie, endoscopie, MDSFR/SFF spectroscopie metingen, SFR/SFF spectroscopie metingen en confocale laser endomicroscopie plaats door opvoeren van een fiberbundel dan wel probe via het werkkanaal van de standaard endoscoop. Er worden aanvullende biopten genomen met een standaard klinische biopteur via het werkkanaal van de endoscoop. De endoscopie voor de nCRT is optioneel voor de patienten geïncludeerd in deze studie.

In deze studie zullen veiligheidsaspecten van het intraveneuze gebruik van
bevacizumab-800CW worden verzameld en geëvalueerd. Op basis van eerder
uitgevoerde onderzoeken in het UMCG met meer dan 120 patiënten worden er geen
direct nadelige effecten verwacht van de tracer. Om mogelijke (maar niet veel
voorkomende bijwerkingen) van de tracer te evalueren, worden patiënten 1 uur na
tracerinjectie geobserveerd. Theoretisch zou een allergisch reactie kunnen
optreden als gevolg van tracerinjectie, waarvoor een crash car met
tavegil/adrenaline/prednison aanwezig zal zijn.
Tijdens het onderzoek zullen tevens oppervlakkige biopten worden afgenomen.
Deze verrichting heeft een kleine kans op bloedverlies, die doorgaans spontaan
homeostase bereikt. Mocht dit in een zeldzaam geval niet gebeuren, dan kan de
MDL-arts die de scopie uitvoert alsnog endoscopisch homeostase bereiken.

De tijdsinvestering die gepaard gaat met deelname aan dit onderzoek wordt als
acceptabel ingeschat. Per tracerinjectie zal je injectie inclusief de
observatieperiode ongeveer 1.5 uur duren. Als de patiënt akkoord gaat met zowel
de fluorescentie scopie voor als na de nCRT zal dit dus uitkomen op een extra
tijdsinvestering van ongeveer 3 uur. Indien de patiënt alleen akkoord gaat met
fluorescentie endoscopie na nCRT zal de tijdsinvestering ongeveer 1.5 uur zijn.
De totale duur van de endoscopische ingreep kan door alle metingen met 20-30
minuten verlengd worden.

Deze studie zal geen persoonlijk voordeel hebben voor de deelnemende patiënten.
Voor patiënten in de toekomst kan dit onderzoek wel zeer nuttige gegevens
opleveren. Zo kunnen de uitkomsten van dit onderzoek bijdragen aan meer
gepersonalizeerde zorg en daardoor betere zorg per patiënt met slokdarmkanker.
Daarnaast kan dit onderzoek een bijdrage leveren in het beoordelen van de
chirurgische resectiemarges. Gezien de beperkte extra tijdsinvestering, de
minimale risico's en de medische behoefte aan beter diagnostische mogelijkheden
in deze patiëntencategorie, lijkt het ons dan ook gerechtvaardigd om patiënten
te vragen deel te nemen aan dit onderzoek.