Piepen bij peuters: de voorspellende waarde van episodisch (viraal getriggerde) piepende ademhaling en piepende ademhaling door uiteenlopende triggers in de ontwikkeling van astma.

Recidiverend piepen komt frequent voor bij peuters, vaak in relatie tot het
doormaken van virale bovenste luchtweginfecties. Over de optimale behandeling
en het natuurlijk beloop van wheezing op de kinderleeftijd bestaat nog steeds
veel onduidelijkheid. Op basis van een Europese consensus wordt voorgesteld om
twee verschillende fenotypen te onderscheiden op basis van klachtenpatroon met
een verschillend medicatie-advies en prognose, namelijk *episodic viral
wheeze*(EVW) en *multiple trigger wheeze* (MTW). Tot op heden is er echter
beperkt bewijs voor het daadwerkelijke bestaan en bruikbaarheid in de praktijk
van deze twee klinische fenotypes. Daarnaast is het bekend dat virale
luchtweginfecties een belangrijke kunnen rol spelen in het ontwikkelen van
astma of verergeren van een bestaand astma. Zo lijkt expositie op jonge
leeftijd aan het humaan rhinovirus tijdens een episode met piepen een dominante
risicofactor voor een diagnose van astma op latere leeftijd. Ook koloniserende
commensale bacteriën lijkt een belangrijke rol te spelen in immuniteit en
afweer tegen pathogenen. Recent werd de hypothese gesteld dat de vatbaarheid en
ernst van respiratoire ziekten worden beïnvloed door het microbioom op jonge
leeftijd, en dat de samenstelling van het microbioom geassocieerd is met
wheezing en astma. Onderliggende causale mechanismen zijn hierbij niet bekend.
Om de kans op het ontwikkelen van astma te voorspellen zijn verschillende
predictiemodellen ontwikkeld, zoals de API (Asthma Predictive Index) en de
PIAMA (Prevention and Incidence of Asthma and Mite Allergy). Studies die het
risico op astma onderzoeken in geval van een EVW of MTW fenotype op de
peuterleeftijd zijn erg schaars. Er is nog niet eerder gebruik gemaakt van
prospectief gerapporteerde symptomen door middel van wekelijks door ouders
ingevulde dagboeken. In de originele studie hebben we geëvalueerd of het door
de arts vastgestelde klinische fenotype (EVW of MTW) overeenkomt met het
fenotype gebaseerd op door ouders wekelijks gerapporteerde symptomen en of dit
fenotype stabiel is gedurende de studieperiode. Ook hebben we het voorkomen en
verwekkers van bovenste luchtweginfecties onderzocht. Hieruit bleek dat het
fenotype dat de kinderarts denkt vast te kunnen stellen op basis van anamnese
slecht correleert met het fenotype gebaseerd op prospectief gerapporteerde
symptomen. Tevens bleek het fenotype vaak niet stabiel in de tijd binnen de
patiënt. In een follow-up studie willen we nu het initiële fenotype inclusief
atopische markers en de verwekkers van doorgemaakte virale bovenste
luchtweginfecties vergelijken met het al dan niet voorkomen van astma op de
leeftijd van 6-8 jaar. Het doel is inzicht verkrijgen in prognostische markers
voor persisteren van wheezing en ontwikkeling van astma. Secundaire
uitkomstmaten zijn de voorspellende waarde van doorgemaakte virale bovenste
luchtweginfecties op de peuterleeftijd in de ontwikkeling van astma, de
sensitiviteit en specificiteit van de API en PIAMA score in ons cohort, en
verschillen in het microbioom tussen kinderen die wel en die geen astma
ontwikkelen.


1. Morgan WJ, Stern DA, Sherrill DL, Guerra S, Holberg CJ, Guilbert TW, et al.
Outcome of asthma and wheezing in the first 6 years of life: follow-up through
adolescence. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(10):1253-8.
2. Lougheed MD, Garvey N, Chapman KR, Cicutto L, Dales R, Day AG, et al. The
Ontario Asthma Regional Variation Study: emergency department visit rates and
the relation to hospitalization rates. Chest. 2006;129(4):909-17.
3. Ducharme FM, Tse SM, Chauhan B. Diagnosis, management, and prognosis of
preschool wheeze. Lancet (London, England). 2014;383(9928):1593-604.
4. Brand PL, Baraldi E, Bisgaard H, Boner AL, Castro-Rodriguez JA, Custovic A,
et al. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool
children: an evidence-based approach. The European respiratory journal.
2008;32(4):1096-110.
5. Ducharme FM, Morin J, Davis GM, Gingras J, Noya FJ. High physician adherence
to phenotype-specific asthma guidelines, but large variability in phenotype
assessment in children. Curr Med Res Opin. 2012;28(9):1561-70.
6. Schultz A, Devadason SG, Savenije OE, Sly PD, Le Souef PN, Brand PL. The
transient value of classifying preschool wheeze into episodic viral wheeze and
multiple trigger wheeze. Acta Paediatr. 2010;99(1):56-60.
7. van Wonderen KE, Geskus RB, van Aalderen WM, Mohrs J, Bindels PJ, van der
Mark LB, et al. Stability and predictiveness of multiple trigger and episodic
viral wheeze in preschoolers. 2016;46(6):837-47.
8. Spycher BD, Cochrane C, Granell R, Sterne JAC, Silverman M, Pedersen E, et
al. Temporal stability of multitrigger and episodic viral wheeze in early
childhood. The European respiratory journal. 2017;50(5).
9. Brand PL, Caudri D, Eber E, Gaillard EA, Garcia-Marcos L, Hedlin G, et al.
Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes
since 2008. The European respiratory journal. 2014;43(4):1172-7.
10. Caudri D, Wijga A, CM AS, Hoekstra M, Postma DS, Koppelman GH, et al.
Predicting the long-term prognosis of children with symptoms suggestive of
asthma at preschool age. The Journal of allergy and clinical immunology.
2009;124(5):903-10.e1-7.
11. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index
to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. American
journal of respiratory and critical care medicine. 2000;162(4 Pt 1):1403-6.
12. Kappelle L, Brand PL. Severe episodic viral wheeze in preschool children:
High risk of asthma at age 5-10 years. European journal of pediatrics.
2012;171(6):947-54.
13. Sigurs N, Aljassim F, Kjellman B, Robinson PD, Sigurbergsson F, Bjarnason
R, et al. Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV
bronchiolitis in the first year of life. Thorax. 2010;65(12):1045-52.
14. Rubner FJ, Jackson DJ, Evans MD, Gangnon RE, Tisler CJ, Pappas TE, et al.
Early life rhinovirus wheezing, allergic sensitization, and asthma risk at
adolescence. The Journal of allergy and clinical immunology. 2017;139(2):501-7.
15. Teo SM, Mok D, Pham K, Kusel M, Serralha M, Troy N, et al. The infant
nasopharyngeal microbiome impacts severity of lower respiratory infection and
risk of asthma development. Cell host & microbe. 2015;17(5):704-15.
16. Unger SA, Bogaert D. The respiratory microbiome and respiratory infections.
The Journal of infection. 2017;74 Suppl 1:S84-s8.
17. Chang AB, Clark R, Acworth JP, Petsky HL, Sloots TP. The impact of viral
respiratory infection on the severity and recovery from an asthma exacerbation.
The Pediatric infectious disease journal. 2009;28(4):290-4.
18. Huijskens EG, Rossen JW, Kluytmans JA, van der Zanden AG, Koopmans M.
Evaluation of yield of currently available diagnostics by sample type to
optimize detection of respiratory pathogens in patients with a
community-acquired pneumonia. Influenza and other respiratory viruses.
2014;8(2):243-9.

Het doel van dit onderzoek is om de voorspellende waarde van de fenotypen EVW
en MTW (gebaseerd op prospectief gerapporteerde symptomen van piepen, dyspnoe,
hoesten en symptomen van virale bovenste luchtweginfecties) op de
peuterleeftijd in de ontwikkeling van astma te evalueren. Onze hypothese is dat
kinderen met een stabiel MTW fenotype een verhoogd risico hebben op de diagnose
astma op de leeftijd van 6-9 jaar vergeleken met kinderen met een EVW fenotype.
We verwachten daarnaast dat kinderen die een rhinovirus of RSV infectie hebben
doorgemaakt een verhoogd risico hebben op astma.
Tenslotte willen we verschillen evalueren in het microbioom op de
peuterleeftijd tussen kinderen die wel en geen astma ontwikkelen, en de
sensitiviteit en specificiteit van de 'Asthma Predictive Index (API)' en de
'Prevention and Incidence of Asthma and Mite Allergy risk score (PIAMA)' in ons
cohort onderzoeken,.

In de voorgaande studie werden respiratoire symptomen en symptomen van virale
bovenste luchtweginfecties wekelijks door ouders gerapporteerd in een
elektronisch dagboek gedurende 12 maanden. Iedere 3 maanden werd een
dagboek-gebaseerd fenotype vastgesteld. Het voorkomen van virale bovenste
luchtweginfecties werd daarnaast geëvalueerd door PCR tests op neuswatten,
verzameld tijdens klachten van virale bovenste luchtweginfectie, alleen
respiratoire klachten of in afwezigheid van klachten. PCR werd gebruikt om
rhinovirus, respiratoir syncytieel virus (RSV), humaan metapneumovirus (HMPV),
influenzavirus A en B, parainfluenzavirus en Mycoplasma pneumoniae te
detecteren.
Symptoompatronen werden geclassificeerd als EVW als respiratoire episodes
alleen voorkwamen in combinatie met virale episodes, en als MTW als
respiratoire episodes ook optraden buiten virale episodes. Een derde categorie
werd gebruikt voor periodes van 3 maanden waarin geen respiratoire episodes
voorkwamen. Elke 3 maanden vond een klinische beoordeling van het fenotype door
de behandelend kinderarts plaats. De behandelend arts was geblindeerd voor de
inhoud van de elektronische dagboeken. Dit klinisch bepaalde fenotype werd
vergeleken met het dagboek-gebaseerde fenotype voor iedere periode van 3
maanden.

Voor ieder kind dat geïncludeerd was in de voorgaande studie en van wie de
ouders opnieuw consent geven zal nu een follow-up bezoek worden gepland.
Tijdens dit bezoek zal een longfunctietest (FEV1, FVC, FEF75, FeNO) worden
verricht en bloed worden afgenomen voor bepaling van eosinofilie, totaal IgE en
RAST inhalatie allergenen. De gestandaardiseerde ISAAC (International Study of
Asthma and Allergies in Childhood) vragenlijst zal worden afgenomen. Tenslotte
zal worden gevraagd naar medicatiegebruik, ziekenhuisopnames, aantal
prednisonkuren, aantal wheezing episodes, wheezing in relatie tot virale
infecties, andere triggers en symptoomvrije intervals.

Het initiële fenotype op de peuterleeftijd en de doorgemaakte virale bovenstel
luchtweginfecties zullen worden vergeleken met de uitslagen van de longfunctie
en laboratoriumtesten en met de antwoorden van de vragenlijst.

De belasting voor deelnemers aan deze follow-up studie is minimaal. Ouders en
kinderen hoeven slechts eenmaal de poli te bezoeken. De longfunctietest, het
afnemen van de keelwat en de venapunctie kunnen tot kortdurend discomfort
leiden maar leveren geen relevante gezondheidsrisico*s op.