Het verbeteren van executief functioneren bij patiënten met milde cognitieve stoornis door hersenstimulatie

Mild cognitive impairment (*geringe cognitieve stoornis*) wordt gekenmerkt door
veranderingen in corticale neurale netwerken gerelateerd aan executieve
functiestoornissen. Executieve functies zijn cognitieve functies belangrijk
voor het controleren en plannen van gedrag, hieronder vallen onder andere
aandacht, werkgeheugen en inhibitie, plannen en cognitieve flexibiliteit (i.e.
het switchen tussen taken). MCI is de prodromale fase van neurodegeneratieve
stoornissen van veroudering. Ongeveer 27-49% van MCI-patiënten ontwikkeld AD
binnen 30 maanden. MCI kan echter ook voortgaan in andere vormen van dementie.
MCI patiënten hebben naast executieve functiestoornissen ook netwerk
veranderingen die vallen in het spectrum tussen gezonde ouderen en AD
patiënten. Een behandeling die de functie van hersennetwerken zou kunnen
verbeteren, zou daarom ook bij MCI patiënten gedaan kunnen worden. Het begin
van neurodegeneratieve aandoeningen kan mogelijk vertraagd worden door
executieve functies te verbeteren in MCI patienten. Werkheugen is een
belangrijke component van EF, en draagt significant bij aan de functionele
status in MCI. Dit heeft een effect op de prognose van MCI en AD. Effectieve
behandeling kan ook leiden tot vermindering van de ernst van symptomen bij AD
en andere dementies. Dit heeft weer een direct effect op het dagelijks
functioneren van MCI patiënten. Electroencephalography(EEG)-onderzoek heeft
laten zien dat de executieve functiestoornissen bij MCI patienten samengaan met
veranderde hersenfuncties. Verminderde power in de theta range (6-8 Hz) van het
EEG tijdens werkgheugen en cognitieve controle lijkt specifiek te zijn voor MCI
patiënten die AD ontwikkelen. Hersenoscillaties en frontaal-parietal
synchronizatie in het theta bereik zijn geassocieerd met verschillende
executieve functies. Daarom zou het verbeteren van frontaal-parietale theta
synchronisatie bij patiënten met MCI kunnen leiden tot verbeterde executieve
functies. tACS beïnvloedt hersenfuncties zoals geheugen en EF in gezonde
volwassenen door specifieke hersenoscillaties op verschillende frequenties te
beïnvloeden. De tACS wordt gegeven op een bepaalde frequentie waardoor de
hersengolven op die frequentie beinvloed worden. Dit wordt entrainment genoemd.
De twee experimentele condities van tACS stimulatie van ons experiment zijn
gebaseerd op de studies van Polania et al. (2012) en Vosskhul et al. (2015).

Onze hypothese is that gelijktijdige tACS in de theta range zal zorgen voor een
verbetering van frontal-parietale hersensynchronisatie en verbetering van
executieve functies in MCI patiënten. Ons doel is om tACS in de theta range toe
te passen op de linker frontale en parietale gebieden van patiënten met
*amnestic* MCI om EF te verbeteren. We zullen de effecten van twee types tACS
meten door het meten van hersen synchronisatie, cognitieve functies en
dagelijkse activiteiten van patiënten op verschillende momenten gedurende een
jaar na behandeling.

Om de effectiviteit van tACS behandeling te onderzoeken en het meest effectieve
stimulatie type te vinden, zullen drie groepen met aMCI patienten (n=90)
dagelijks gedurende 2 weken willekeurig één van de twee tACS behandelingen (2
groepen; n = 30 per groep) of een placebo behandeling (n=30) krijgen. De eerste
actieve groep zal tACS krijgen op 6 Hz (protocol volgens Polania en collega*s
(2012). De tweede actieve groep zal tACS krijgen op hun individuele relevante
frequentie zoals gedaan door Vosskuhl (2015). Synchrone tACS (1 mA
piek-tot-piek amplitude) zal gegeven worden op de frontale en parietale lobe
tegelijkertijd (F3 en P3) tijdens het uitvoeren van een *two-letter delayed
task*, een taak die geschikt is voor patiënten met cognitieve stoornissen, en
de digit span taak (forward and backward conditie).

Het volgende zal gemeten worden op dag 1 en maand 12:
• EEG tijdens rust (5 minuten; voor het meten van synchroniciteit).
• N-back werkgeheugen taak. Deze taak verschilt van de taak gebruikt tijdens
tACS stimulatie. In plaats van letters, worden hierbij cijfers gebruikt.
• Vienna Reaction Time Task (VRTT).
• Mini Mental State Exam (MMSE)
• Instrumental Activity of Daily Living (IADL) en Functional Activity
Questionnaire (FAQ) (voor dagelijkse activiteiten)
• Face-name-associative memory test (FNAME)
• Neuropsychological evaluation (NPE) bestaat uit:
o 15 woorden test (directe en vertraagde recall; 4 verschillende versies)
o WAIS digit span test: voorwaarts, achterwaarts en arithmetic?
o Trail making test
o Verbal fluency tasks (semantic and letter fluency)
o Stroop test
o Digit span
o Symbol digit substitution test
o Amsterdamse korte termijn geheugentest (AKTG) - korte versie
o Key search (BADS)
o Mild Behavioral Impairment Checklist (MBI-C) Nederlandse versie
(MBI-C-NL)

Het volgende zal gemeten worden op dag 11 en maand 1:
• EEG tijdens rust (5 minuten; voor het meten van synchroniciteit).
• N-back werkgeheugen taak. Deze taak verschilt van de taak gebruikt tijdens
tACS stimulatie. In plaats van letters, worden hierbij cijfers gebruikt.
• Vienna Reaction Time Task (VRTT).
• Instrumental Activity of Daily Living (IADL)
• Neuropsychological evaluation (NPE) bestaat uit:
o 15 woorden test (directe en vertraagde recall; 4 verschillende versies)
o WAIS digit span test: voorwaarts, achterwaarts en arithmetic?
o Trail making test
o Verbal fluency tasks (semantic and letter fluency)
o Stroop test
o Digit span
o Symbol digit substitution test
o Mild Behavioral Impairment Checklist (MBI-C) Nederlandse versie
(MBI-C-NL)
Op de dag 2 saliva word verzameld om lactferrin levels te meten.

Neuroimaging
We zullen fMRI gebruiken (dag 2 en 11) om hersennetwerken tijdens werkgeheugen
(N-back taak, ongeveer 10 minuten) en rust te onderzoeken. Hersenanatomie
wordt gemeten met een T1-scan, diffusion tensor imaging (DTI), magnetic
transfer imaging (MTI) en magnetic resonance spectroscopy (MRS). Scans worden
gemaakt bij *baseline* en na 2 weken behandeling. EEG-metingen zullen ongeveer
10 minuten duren. Het doel is om een segment van 5 minuten te meten met
minimale artefacten. Dit segment zal gebruikt worden voor coherentie analyses.
Coherentie wordt geschat door het gebruik van een *weighted phase lag index*,
het voordeel hiervan is dat het niet beïnvloed wordt door volume conductance of
independent sources, en verhoogde power om veranderingen te meten in in
phase-synchronization. De uitkomsten van VRTT zullen vergelijken worden door
middel van een herhaalde metingen ANOVA met de factoren conditie (visueel or
auditief) en tijd van de stimulus (pre of post).
Als deelnemer neemt deel aan het optionele sessie, zij krijgen een uitgebreede
EEG en psychologisch evaluatie inclusiev de Cognitive Reserve Index
Questionnaire en de Behavioral dysexecutive syndrome inventory.

na

Deelnemers aan deze studie zullen participeren aan 13 sessies die plaatsvinden
gedurende één jaar. De eerste stap zal NPE tests zijn (70 minuten). Als de
patient voldoet aan de CI criteria, zal hij/zij als tweede stap aan een
pre-stimulatie MRI-scan sessie meedoen (60 minuten). Dezelfde dag zal de
patient deelnemen aan een EEG sessie (10 minuten opname en 20 minuten
voorbereiding, totaal 30 minuten). Na de EEG, zullen de deelnemers de
cognitieve Vienna reaction time task doen (14 minuten) en eventueel de eerste
tACS sessie (18 minuten stimulatie en 10 minuten voorbereiding). Op de 10e dag
zullen deelnemers hersenstimulatie ondergaan (tACS of placebo tDCS). De
stimulatie sessie duurt 28 minuten (voorebreiding: 10 minuten, stimulatie: 18
minuten). Op de 11e dag zullen deelnemers de hersenstimulatie ondergaan,
gevolgd door een korte EEG meting, de VRTT, NPE en MRI. Als deelnemers de
tweede of tiende dag te lang vinden, kan dit opgedeeld worden in twee dagen.
Daarnaast zullen we deelnemers rust- en eetmomenten geven tijdens de MRI-sessie
en andere metingen. Dit zal verschillen per deelnemer om de last voor patienten
zoveel mogelijk te verminderen. Maximaal 20 van de 90 deelnemers (die niet MRI
compatible zijn) krijgen geen MRI.
Daarnaast zullen we in het geval van een te hoge last voor de patient en
wanneer mogelijk aanbieden om sommige tACS sessies thuis aan te bieden. Deze
zaken zijn besproken met onze ervaringsdeskundige. Het is belangrijk dat de
post-stimulatie EEG en de VRTT direct na de laatste stimulatie gemeten worden
dus de laatste tACS moet altijd samengaan met de post-stimulatie VRTT en EEG.
Daarnaast zullen patienten langs voor follow-up afspraak na 1 en 12 maanden.
Ook zullen deelnemers voor en na de stimulatie een vragenlijst invullen thuis
(hybrid-computer-based-executive-function test, duur: 55 minuten) en ze vullen
de in TOPICS_MDS vragenlijst in die voldoet aan de Memorabel
subsidieverplichtingen. De risico*s van het experiment zijn zo minimaal
mogelijk. MRI is een standaard hersenvisualisatie techniek waarvan geen
negatieve effecten op de gezondheid bekend zijn. Personen met pacemakers en
metalen implantaten kunnen niet meedoen aan deze studie vanwege de bekende
risico*s met MRI. Bij de MRI-sessie moeten deelnemers een uur in een kleine
ruimte liggen. Daarnaast maakt de MRI-scanner tijdens het scannen veel lawaai.
Deelnemers krijgen oordoppen maar het restgeluid kan desalniettemin belastend
zijn voor sommige deelnemers. Tijdens de tACS worden deelnemers blootgesteld
aan een zeer lage elektrische stroom van 2 mA. De toepassing van tACS heeft tot
op heden niet geresulteerd in bijwerkingen naast een milde hoofdpijn of een
mild tintelend gevoel onder de elektroden. Als laatste, EEG is een meting van
hersen stroompjes en is niet geassocieerd met contra-indicaties.
Salivary colectie is brief en voegt weinig extra last aan patienten. Bovendien,
deelnemers worden uitgenodigd voor een aanvullende EEG sessie. Deze sessie
duurt twee uur en neemt plaats voor de eerste stimulatie sessie