Studie naar de mogelijke farmacokinetische interactie tussen groene thee supplementen en tamoxifen in patiënten met borstkanker. "de TEA studie"

Tamoxifen is een effectief oraal geneesmiddel bij de behandeling van oestrogeen
receptor (ER) positieve borstkanker, met een relatief mild bijwerkingspatroon.
Veel patiënten gebruiken naast een antikankergeneesmiddel ook vaak
kruidenpreparaten of voedingssupplementen. Ondanks dat er in de medische
literatuur veel positieve effecten van groene thee zijn beschreven bij kanker,
kunnen zich ernstige geneesmiddel-interacties voordoen. Het gevolg van hiervan
kan zijn dat de effectiviteit van het antikankergeneesmiddel afneemt of dat
juist de toxiciteit toeneemt. Een van de meest populaire supplementen dat
gebruikt wordt door kanker patiënten zijn groene thee supplementen.

Groene thee lijkt antikanker effecten te hebben doordat het zogenaamde
catechines bevat, een klasse van flavonoïden met potente antioxidatieve
activiteit, zoals (-)epigallocatechine-3-gallaat (EGCG) met het hoogste
antioxidatieve potentieel.

Enkele in vitro studies suggereren inhibitie van verschillende fase I
metaboliserende enzymen (zoals CYP3A4, CYP2D6 en verschillende efflux
transporters P-glycoprotein (P-gP) en verschillende influx transporters organic
anion transporting polypeptiedes zoals OATP). EGCG leidt tot een significante
toename in biologische beschikbaarheid van verschillende geneesmiddelen zoals
verapamil, simvastatine, 5-fluoruracil en diltiazem in ratten studies.

Na absorptie wordt tamoxifen gemetaboliseerd door voornamelijk CYP3A4 en CYP2D6
in verschillende (actieve) metabolieten, waarvan endoxifen de meest belangrijke
is. Tamoxifen, net als veel andere antikanker geneesmiddelen, is afhankelijk
van fase II metabolisme voordat er excretie kan plaatsvinden. Endoxifen wordt
met name geglucuronideerd door UGT1A8 en UGT1A10 tot endoxifen-glucuronide.
Aangezien tamoxifen een complex metabolisme heeft, is het te verwachten dat er
een geneesmiddelinteractie kan plaatsvinden tussen voedingssupplementen en
overige supplementen, hetgeen eerder werd aangetoond met kurkuma. Bovendien,
een studie in ratten toonde een significante toename van 43% in AUC van
tamoxifen bij behandeling met groene tee supplementen, hetgeen suggereert dat
P-glycoprotein (P-gP) en CYP3A4 remming of toename van tamoxifen absorptie.

Veel patiënten gebruiken groene thee supplementen gelijktijdig met antikanker
geneesmiddelen. De mogelijkheid tot een toename (betere absorptie en remming
van de effluxpomp) of daling (OATP1B1 remming) van tamoxifen en endoxifen
concentraties kan daarom een serieuze impact hebben bij kanker patiënten.

Bovendien een klinische studie in proefpersonen toonden een significante
remming van de organic anion tranporting polypeptide 1A2 (OATP1A2), hetgeen
aangrijpt op de influx transporter in de darm, waarbij 700 mL groene thee met
een catechine gehalte van 1.54 mg/mL leidt tot een 85% daling in blootstelling
van de OATP1A2 substraat nadolol. Groene thee supplementen worden daarom
gekenmerkt als een substantie met een hoog interactie potentiaal in de
klinische setting en daarom kan deze combinatie leiden tot een verminderde
therapie of een toename van tamoxifen gerelateerde bijwerkingen.

Primaire doel

1. Onderzoeken of de Area Under the Curve (AUC) van tamoxifen bij patiënten met
borstkanker die met tamoxifen worden behandeld veranderd in combinatie met
groene thee capsules.

2-periode, gerandomiseerde, cross-over farmacokinetische studie

14 proefpersonen zullen gerandomiseerd worden in twee verschillende behandel strategieën. Afhankelijk van de randomisatie strategie zullen patiënten starten met tamoxifen monotherapie (strategie AB) gevolgd door tamoxifen in combinatie met groene thee supplementen. De groene thee capsules moeten de proefpersonen gedurende 14 aaneengesloten dagen innemen gelijktijdig met de tamoxifen therapie. Patiënten zullen op dag 14 en 28 voor 24-uur worden opgenomen in het Erasmus MC voor afname van de farmacokinetiek samples.

Patiënten met borstkanker worden behandeld met tamoxifen als
standaardbehandeling. Patiënten die toestemming geven voor deelname aan de
studie worden gerandomiseerd in een behandelsequentie bestaande uit 2 fases. In
fase A zullen patiënten alleen tamoxifen gebruiken en in fase C worden
patiënten behandeld met tamoxifen en groene thee capsules voor 14
achtereenvolgende dagen. Gedurende de 24 uurs farmacokinetiek afnames, worden
patiënten tweemaal 24 uur opgenomen in het ziekenhuis (2 maal 24 uur), waarbij
per bezoek 13 samples farmacokinetiek samples worden afgenomen van 6 mL. Grote
risico's worden niet verwacht tijdens de behandeling met tamoxifen, aangezien
tamoxifen geregistreerd is als standaardbehandeling. Aangezien groene thee voor
een korte periode (14 dagen) wordt gegeven, worden er geen grote risico's
verwacht. Desondanks, zullen alle geïncludeerde patiënten zorgvuldig worden
geobserveerd door middel van een patiëntendagboekje en een twee wekelijkse
telefonische of poliklinische afspraak gedurende de gehele studie periode.