Bepaling van vigilantie met behulp van pupillometrie in epilepsie, idiopatische hypersomnie en narcolepsie

Excessieve slaperigheid, algemene vermoeidheid en een verminderde alertheid
zijn veelvoorkomende maar slecht begrepen kenmerken van zowel epilepsie als
verschillende slaapstoornissen. Deze symptomen hebben een grote invloed op de
kwaliteit van leven in patiënten met deze ziekten, maar ze worden nauwelijks
onderzocht in studies. Dit protocol heeft als doel de beoordeling van deze
klachten te kunnen verbeteren.

Type 1 narcolepsie, een chronische neurologische stoornis, wordt veroorzaakt
door het verlies van hypocretine neuronen in de laterale hypothalamus, wat
leidt tot kataplexie, verminderde vigilantie en overmatige slaperigheid
overdag. Hypocretine neuronen vertonen activiteit tijdens waakzaamheid en
stimuleren neuronen in de cortex, het basale voorbrein, de hypothalamus en de
hersenstam. Patiënten met type 2 narcolepsie ervaren ook overmatige
slaperigheid overdag en verminderde vigilantie, maar geen kataplexie. Bovendien
zijn deze patiënten ook niet hypocretine deficiënt (Scammel, 2015).
Idiopathische hypersomnie patiënten zijn net zoals narcolepsie
patiënten ook overmatig slaperig en vertonen verminderde vigilantie, er echter
nog geen oorzaak voor hun symptomen gevonden.
Patiënten met epilepsie kunnen tekenen van verminderde vigilantie
vertonen, terwijl er geen structurele gebreken in het hypocretine systeem
kunnen worden gevonden. Er wordt veronderstelt dat de verminderde vigilantie in
deze groep wordt veroorzaakt door nachtelijke epileptische aanvallen, leidend
tot slaap deprivatie (Altena et al., 2008), of door bijwerkingen van
anti-epileptica (Loring&Meador, 2001).
Alle hierboven genoemde neurologische stoornissen kunnen als model
dienen om de kennis over het biologische substraat van vigilantie te
verbeteren.

De circadiane modulatie van vigilantie wordt gestuurd door de biologische klok
in de suprachiasmatische nucleus (SCN) van de hypothalamus, die
gesynchroniseerd wordt aan de hand van de 24h licht/donker cyclus (Moore et
al., 1995). Deze 'foto-entrainment' wordt georkestreerd door lichtgevoelige
ganglion cellen in de retina (ipRGCs) die het fotopigment melanopsine (piek
gevoeligheid ~480nm) afscheiden, waardoor informatie over lichtintensiteiten
direct van de retina naar de biologische klok wordt getransporteerd (Lucas et
al., 2001).
De functionaliteit van deze melanopsine fototransductie kan worden
achterhaald aan de hand van metingen van de aanhoudende pupil constrictie na
blauw licht, een eigenschap van de pupilreflex, kenmerkend voor het melanopsine
systeem. Dit fenomeen wordt ook wel het *Post-Illumination Pupil
Response* (PIPR) (Gamlin et al., 2007) genoemd.
Individuele verschillen in de functionaliteit van deze fototransductie
worden geassocieerd met individuele verschillen in het circadiane ritme (Van
der Meijden et al., 2016), leidend tot de hypothese dat veranderde circadiaanse
modulatie van vigilantie in narcolepsie kan worden veroorzaakt door verschillen
in de functionaliteit van het melanospine fototransductie systeem.

Wanneer de ipRGCs worden geactiveerd door licht, reguleren zij, door middel
van melanopsine, de pupil diameter door activatie van de olijfkern (OPN)
(Hattar et al., 2006). Er wordt ook gehypothetiseerd dat hypocretine effect
heeft op de vigilantie door hun aanwezigheid in ipRGCs (Liu et al., 2011;
Savaskan et al., 2004).
Verbindingen tussen het hypocretine en melanopsine systeem werden
bevestigd in 2011, toen Liu en zijn collega*s hypocretine aantoonden in ipRGCs
die ook het fotopigment melanopsine bevatten.

De PIPR na blauw licht zal worden gemeten in de volgende zes groepen: (1) type
1 narcolepsie; (2) type 2 narcolepsie; (3) idiopathische hypersomnie; (4)
epilepsie met alleen aanvallen overdag; (5) epilepsie met alleen aanvallen s
*nachts en (6) gezonde controles, door gebruik te maken van een gevalideerd
pupillometrie paradigma. Hiernaast zal het vigilantieniveau in de hierboven
genoemde groepen worden achterhaald aan de hand van de *Sustained Attention to
Response Task* (SART; Fronczek et al., 2006) en vragenlijsten.
Eerder onderzoek heeft aangetoond dat de functionaliteit van de ipRGCs
mogelijk gemedieerd wordt door het hypocretine systeem. Omdat type 1
narcolepsie patiënten een hypocretine deficiëntie hebben, wordt er
gehypothetiseerd dat dit direct invloed zal hebben op de ipRGC functionaliteit.
Er wordt verwacht dat de PIPR van type 1 narcolepsie patiënten afwijkt
van de PIPR van de type 2 narcolepsie patiënten en alle andere hierboven
genoemde stoornissen waarbij sprake is van verminderde vigilantie, maar geen
hypocretine deficiëntie; en dat alle groepen verschillen tonen ten aanzien van
de gezonde controles en epilepsie patiënten met alleen aanvallen overdag.

Primaire onderzoeksvraag
Zijn verschillen in vigilantie in narcolepsie type 1 and 2, idiopathische
hypersomnie and epilepsie met alleen aanvallen gedurende de nacht, terug te
zien in verschillen met betrekking tot reactie van de pupillen tot licht,
gemeten als de PIPR, in vergelijking met de gezonde controles en epilepsie met
alleen aanvallen gedurende de dag?

Secondaire onderzoeksvraag
Wat zijn de verschillen in vigilantie, gemeten aan de hand van de SART, tussen
narcolepsie type 1 and 2, idiopathische hypersomnie, epilepsie met alleen
aanvallen overdag óf alleen aanvallen gedurende de nacht en gezonde controles?
Is er een verschil tussen hypocretine deficiënte proefpersonen (narcolepsie
type 1) en de groepen die deze hypocretine deficiëntie niet vertonen?

Kleur-deficiëntie test
Om er zeker van de zijn dat de proefpersonen geen kleur-deficiëntie hebben, zal
er gebruik worden gemaakt van Richmond HRR platen. De eerste tien platen zijn
voldoende om een eventuele kleurenblindheid te kunnen bepalen.

Vragenlijsten
Dit experiment zal vervolgd worden door de volgende vragenlijsten:
• The Munich Chronotype Questionnaire (MCTQ) (Roenneberg et al., 2003)
• The Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) (Buysse et al., 1988)
• The Epworth Sleepiness Scale (ESS) (Johns, 1991)
• The Fatigue Severity Scale (FSS) (Krupp, 1989)
De MCTQ geeft inzicht in het dagelijks leven en de circadiaanse ritme, de PSQI
achterhaalt de subjectieve slaapkwaliteit in de vorm van een zelf reportage, de
FSS meet vermoeidheid en de ESS meet de slaperigheid gedurende de dag.

The Sustained Attention to Response Task (SART)
De SART is een volgehouden aandachtstaak en zal twee keer worden afgenomen. Op
een zwart computerscherm verschijnen in willekeurige volgorde en verschillende
grootte, witte cijfers tussen de 1 en de 9. De porefpersonen worden gevraagd te
reageren wanneer de cijfers verschijnen, door op een toets te drukken, behalve
bij verschijning van nummer 3. Het totaal aantal fouten (the totale error
score) bestaat uit fouten gemaakt in go en een no-go trials, waarbij
verminderde vigilantie in narcolepsie en andere slaap stoornissen kan worden
gedetecteerd (Van Schie et al., 2012).

Pupillometry
Het protocol waarbij sprake is van blootstelling aan licht heeft een duur van
15 minuten. Het rechteroog wordt blootgesteld aan 3 minuten dimlicht,
vervolgens 1 minuut baseline donker, opgevolgd door rood licht voor 20 seconden
en 2 minuten baseline donker. Dit protocol wordt herhaald met blauw licht. De
diameter van het linker pupil wordt continu gemeten door infrarood LED licht en
een digitale camera. Om eventuele risico*s te vermijden, zijn de maximale licht
intensiteiten onder de aanbevelingen van de American National Standard
(ANSI-2007) voor rood, blauw en infrarood belichting.

Vanaf de baseline en de post-blauw pupil diameter, worden twee primaire PIPR
uitkomstparameters berekend (Van der Meijden et al., 2015):
1. PIPR-mm = baseline pupil diameter - post blauw pupil diameter
2. PIPR-% = 100 * PIPIR-mm/baseline pupil diameter

Niet van toepassing