Synthetische Letaliteit door Hyperthermie in Tumor Biopsieën van Vrouwen met Baarmoederhalskanker

Baarmoederhalskanker is wereldwijd de 4e meest voorkomende oorzaak sterfte aan
kanker bij vrouwen. In Nederland is de 5-jaarsoverleving 65% en deze is slechts
marginaal verbeterd in de afgelopen 25 jaar, ondanks effectiever gecombineerd
radiotherapie met cisplatine of radiotherapie met hyperthermie. Meer effectieve
behandeling strategieën zijn dringend nodig.
Herstel van DNA-schade is een belangrijke oorzaak van resistentie tegen
radiotherapie of cisplatinebehandeling in kankercellen. Nieuwe geneesmiddelen
specifiek gericht tegen herstelmechanismen van DNA maken tumorcellen gevoelig
tegen cytotoxische behandelingen. Eerder ontdekten we twee verschillende
moleculaire mechanismen waardoor hyperthermie een tumor-selectieve verhoogde
gevoeligheid geeft voor radiotherapie en cisplatin: (1) hyperthermie put het
BRCA2-eiwit uit; BRCA2 is een van de belangrijkste eiwitten betrokken bij
DNA-herstel via homologe recombinatie (HR), en (2 ) hyperthermie vermindert de
aanwezigheid van het HPV-E6 eiwit in baarmoederhalskanker die geinfecteerd zijn
met HPV; vermindering van HPV-E6 geeft een tijdelijk herstel van p53-functie en
leidt tot hogeree gevoeligheid voor behandeling, zowel in vitro als bij dieren.
Voordat deze veelbelovende resultaten kunnen worden toegepast bij patiënten
moet eerst worden onderzocht naar de optimale combinatie in termen van
tumor-respons en toxiciteit.
Combinatie van hyperthermie met specifieke remmers van DNA-reparatie, zoals
PARP1, leidt tot zogenaamde synthetische letaliteit die de gevoeligheid van
tumorcellen voor bestraling en/of cisplatin verhoogt. Voordat we dit in een
klinische studie kunnen toepassen zijn aanvullende pre-klinische studies nodig.

Dit onderzoek is onderdeel van een groter door KWF-Kankerbestrijding
gefinancierd project (UvA 2015-7820) dat als doel heeft om een nieuwe
behandeling van kanker te ontwikkelen gebaseerd op een combinatie van
PARP1-remming met hyperthermie en radiotherapie en / of cisplatin.

Doelstelling van dit onderdeel: Verzamelen van menselijke cervicale kanker
biopsieën ten behoeve van in vitro en in vivo studies naar door hyperthermie
geïnduceerde synthetische letaliteit.

prospectieve cohortstudie.

Alle vrouwen met recent vastgestelde baarmoederhalskanker die een standaard
gynaecologische onderzoek onder algemene verdoving zullen ondergaan, zullen
worden gevraagd voor deze studie. Bij dit onderzoek-in-narcose, waarbij
standaard diagnostische biopsieën worden genomen, zal een extra tumor biopsie
worden verkregen voor deze studie.

Er is een klein risico op een grote bloedingen direct na het nemen van de
biopsie.
Baarmoederhalskanker is een gemakkelijk bloeden tumor; veel patiënten
presenteren met vaginaal bloedverlies als het eerste teken van
baarmoederhalskanker. Een bloeding uit de tumor kan worden uitgelokt door
manipulatie van de tumor, zoals door het nemen van een biopsie. Zo'n bloeden is
meestal een kleine bloeding die spontaan stopt, of kan worden gestopt door
eenvoudige hemostase, coagulatie, of een vaginale gazen. Het onstaan van
fistels en infecties wordt wellicht minimaal geprovoceerd door een biopsie,
maar dit risico is vooral gerelateerd aan uitgebreide tumorinvasie en necrose.