Conservatieve ijzerchelatie als een ziekte-modificerende strategie bij de ziekte van Parkinson

De ziekte van Parkinson (Parkinson*s disease PD) is een veelvoorkomende,
chronische, snel-progressieve, niet overdraagbare ziekte. Het is de tweede
meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte wereldwijd. PD treft miljoenen
mensen * ongeveer 1% van de 60 plussers en ouder tot 4% van de mensen in de
oudste leeftijdsgroepen. Het is onderzocht dat de prevalentie tenminste
verdubbeld zal zijn in 2030. Geen van de huidige beschikbare medicijnen kan de
dramatische progressie van de motorische afwijking (zoals vallen) en
niet-motorische afwijking (dementie) vertragen, die in het algemeen leiden tot
institutionalisering en overlijden. Op dit moment zijn er alleen symptomatische
behandelingen beschikbaar (zoals medicatie dat gedeeltelijk en tijdelijk de
symptomen vermindert).
Geen van de behandelingen laat vermindering van progressie op de lange termijn
zien. Vandaag de dag hebben de meeste patiënten met PD een onherroepelijke
vordering naar een ernstige status van afhankelijkheid. In Europa werden de
kosten van PD ingeschat op tenminste ¤13.9 miljard in 2010. De grote en
stijgende socio-economische impact van PD en de immense emotionele belasting
voor de patiënten en hun mantelzorgers vertegenwoordigt een grote uitdaging
voor de samenleving. Er is een dringende nood voor een *game-changer*
strategie. De ontwikkeling van ziekte-modificerende behandelingen met
neuroprotectieve en/of neurorestauratie effecten kan helpen om deze dramatische
situatie in PD en, meer in het algemeen, in andere neurodegeneratieve ziektes
met gemeenschappelijke fysiopathologische mechanismen te voorkomen. Al vele
jaren wordt een overschot aan oxidatieve stress gerelateerd aan
mitochondriopathie beschouwd als een van de hoofdmechanismen betrokken in
celdood (Schapira and Patel, 2014). Oxidatieve stress wordt verergerd door vrij
ijzer. Chelatie van dit vrije ijzer wordt gerelateerd aan een dramatische
verhoging van celoverleving. Ijzerdespositie en oxidatie zijn als twee grote
pathways betrokken bij de fysiopathologie van PD en zijn intensief bestudeerd
(voor een review, zie Cabantchik et al. 2013). Er is grootschalig bewijs dat
aantoont dat op ijzerchelatie gebaseerde antioxidanten een grote verbetering
geeft in celoverleving in PD celmodellen en dat ijzerchelators een
therapeutisch potentieel hebben in muismodellen met PD. Echter, wij redeneren
dat voor het ontwikkelen van deze therapeutische benadering in mensen de
chelatie strategieën, die zich richten op locale en regionale ijzerstapeling
(bv. siderosis) in de hersenen, moeten vermijden dat er systematische ijzer
depletie ontstaat door redistributie van ijzer naar endogeneuze acceptanten
(bv. om te voorkomen van schadelijk systemische metalen verlies): dit is het
nieuwe concept van *conservatieve ijzerchelatie*. Recentelijk hebben wij (voor
de eerste keer) de toepasbaarheid, effectiviteit en aanvaardbaarheid aangetoond
van de conservatieve ijzerchelatie benadering door pilot translationele
onderzoeken in PD met een prototype medicijn: deferipron
(1,2-dimethyl-3-hydroxypyridin-4-one, DFP) (in de FAIR-PARK-I project onder
leiding van de aanvrager en gefinancierd door de Franse Ministerie van
Gezondheid). De enig beschikbare bloed-brein-barrière-permeabele ijzerchelator
DFP is goedgekeurd voor de behandeling van systemische ijzeroverschot in
transfusie patiënten met thalassemie. DFP is op de markt sinds 1999, met een
gunstige risico/winst balans bij een dosis van 75 tot 100 mg/kg/dag.
Wij zullen een herpositionering strategie vaststellen door het gebruik van DFP
op een lagere dosering van 30 mg/kg/dag toe te pakken in deze nieuwe indicatie
voor lokale ijzeroverschot in PD. DFP zal de eerste klasse medicijn zijn voor
deze nieuwe therapeutische strategie. Op basis van onze preklinische en
klinische data van FAIR-PARK-I, zou de huidige FAIR-PARK-II project een model
voor toekomstige cytoprotectie strategieën in neurodegeneratieve ziekten. Als
DFP behandeling geassocieerd is met een significant lagere ziekteprogressie,
dan zal het de eerste niet-dopaminerge medicatie zijn met een bewezen
ziekte-modificerend effect in PD.

Het hoofddoel van de FAIR-PARK II trial is het aantonen van het effect van DFP
op de oorzaak van de ziekte van Parkinson (inclusief zowel ziekte-modificering
als symptomatische effecten).
Het algehele doel van het onderzoek kan als volgt worden samengevat: het voor
het eerst aantonen in een grote fase II, multicentra, parallel-groep,
placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische trial (RCT), welke
conservatieve ijzerchelatie, met het prototype medicijn, DFP, de progressie van
de afwijking zal vertragen in Parkinson patiënten en zal niet worden
geassocieerd met een negatieve klinische baten / risicoverhouding. Een
vermeende vertraging in de vordering van de ziekte zal worden uitgevoerd door
middel van een multicentra, placebo-gecontroleerde RCT met 372 patiënten met de
novo ziekte van Parkison (169 patiënten per arm)(de beste populatie voor het
beoordelen van ziekte-modificerend effect zonder de bias veroorzaakt door de
effecten van dopaminerge behandeling). De deelnemers zullen DFP (15 mg/kg bis
in die (BID)) of placebo toegewezen krijgen.

Een multicentra, parellel-groep, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerde
onderzoek van DFP 15 mg/kg BID. Een 9-maanden durende behandelingsperiode
(periode 1) zal worden, gevolgd door een 1-maand post-therapie controle periode
(periode 2), om het ziekte-modificerend effect te kunnen beoordelen in de
afwezigheid van symptomatische effect (bijv. een effect van inhibitie van
catechol-O-methyl transferase (COMT) activiteit (ICOMT) op dopamine
metabolisme) van DFP (versus placebo). Gezien de korte halfwaardetijd van DFP,
zal een maand genoeg zijn voor het beoordelen van de mate van afwijking van
patiënten in afwezigheid van ICOMT te gevolge van de DFP behandeling.

Patiënten zullen of placebo of 30 mg/kg per dag ontvangen, waarbij DFP is gesplitst in twee dosis (om 08.00 en 20.00 uur). Een initiële DFP dosis zal elke derde dag gedurende een periode van 15 dagen worden opgehoogd. We zullen elke drie maanden de verdraagzaamheid (beoordeeld door gesprekken en onderzoeken) en medicatietrouwheid (beoordeeld door gesprekken en tabletten tellen) nagaan. Gesprekken met patiënten en mantelzorgers zullen worden uitgevoerd door de onderzoekers. In het geval van slechte verdraagzaamheid, zullen wij de titratie-fase vertragen met 1 week. De dosis zal tijdelijk worden verlaagd naar 20 mg/kg per dag.

Deferipron (Ferriprox®) wordt wereldwijd op grote schaal voorgeschreven als
behandeling om een secundair overschot aan ijzer geassocieerd met bloedziekten,
(ijzerstapeling), te voorkomen. Het middel wordt over het algemeen goed
verdragen en de bijwerkingen zijn bekend. Het belangrijkste risico , gezien
bij 3% van de gevallen, is een daling van het aantal witte bloedcellen
(neutropenie). Dit heeft verder geen consequenties als de behandeling wordt
gestopt; het gehalte witte bloedlichamen zal zich herstellen.
Met wekelijkse (en daarna maandelijkse) bloedcontroles wordt het gehalte witte
bloedlichamen in de gaten gehouden en wordt bepaald of bij daling van het
gehalte het nodig is om de behandeling te stoppen. Daarnaast worden
bijwerkingen, zoals: vermoeidheid, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid,
spierpijn, diarree etc., gecontroleerd door uitvraging tijdens de ziekenhuis
visites.
De meeste van deze bijwerkingen zijn tijdelijk en mild. De dosering bij dit
onderzoek bij de ziekte van Parkinson is laag is (een derde van een
kinderdosering met een ijzerstapelings ziekte). Wanneer nodig, zal worden
overwogen om de dosering van de studiemedicatie aan te passen of te stoppen.